多发性骨髓瘤个体化医疗可行性分析.docx

多发性骨髓瘤个体化医疗可行性分析1. 相关背景11 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种由浆细胞克隆性增殖而引发的恶性血液肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的1015。该肿瘤患者有多种表现症状，如骨痛，贫血，由免疫球蛋白轻链的过度生成而引发肾功能负担加重和损害等。多发性骨髓瘤的病因产生有多种可能性。从基因学角度，c-myc,hsf-1等基因的过度表达,Rb21的失活等与骨髓瘤的发生密切相关。从肿瘤微环境的角度，骨髓中的成纤维细胞等有利于肿瘤细胞的生存，而血管生成等因素将推动肿瘤细胞的移位扩散等。多发性骨髓瘤的病变发生机制还有待彻底阐明。目前，由于彻底清除癌细胞仍存在多钟困难与障碍，多发性骨髓瘤仍被认为是无法治愈的，因此现阶段对该肿瘤的治疗目标主要为通过多种医疗手段缓解患者痛苦，改善患者生活质量，延长患者肿瘤无进展生存（progress-free survival, PFS）期等。12 个体化医疗在目前的治疗研究和药物开发中，个体化医疗主要指根据病人的基因型，来选择最适合患者的治疗方式。制药公司可通过针对某遗传特征研发药物，从而用于对特定患者的治疗。在肿瘤的治疗中，由于肿瘤的性质受到基因，体内环境，肿瘤类型以及发展阶段等多种因素影响，不同患者对同一种治疗方式的反应也大相径庭。对某些患者也许十分有效的药物，可能在其他患者身上完全没有疗效，甚至会产生副作用。因此，在肿瘤的医疗研究中，个体化医疗是必须的。2多发性骨髓瘤医疗发展进程21 目前状况从上世纪60年代开始，马法兰与泼尼松的联合投入对多发性骨髓瘤的治疗中。在后来的发展中，干细胞移植与大剂量化疗被证实在年龄偏低(70岁)的患者中效果更佳。目前，针对骨髓瘤中细胞生长及其肿瘤微环境的靶向治疗，成为多发性骨髓瘤药物开发的主导。在单药效果不甚理想的情况下，多药联合的治疗也被广泛应用。22 目前活跃使用中的靶向治疗药物 (1) 沙利度胺(thalomid) 该药品由诺华公司于1953年研制，最初用于抑制孕妇妊娠反应，然而悲剧发生，该药物导致大量畸形胎儿出生。而后，研究发现沙利度胺在抗肿瘤方面的作用 抑制血管生成并调节基质细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。2006年，沙利度胺被审批为多发性骨髓瘤的治疗药物，作为FDA的审批药物，沙利度胺的销售超过300万美元。目前，沙利度胺在国内已作为抗癌药物投入使用，但由于曾经的悲剧，医生在用该药时仍比较谨慎。 (2) 蛋白酶抑制剂，硼替佐米(bortezomib) & carfilzomib 硼替佐米（万珂）可以引发癌细胞的凋亡，从而达到治疗多发性骨髓瘤的目的。在研发该药物的17年中，由于大量资金的投入，MYOGENICS公司和LEUKOSITE公司先后被吞并。终于在2003年，该药由强生公司推出。硼替佐米自上市以来，一直被作为治疗多发性骨髓瘤的主要药物。随着Onyx的Kyprolis (carfilzomib)于2012年被FDA批准发售，硼替佐米的销量不仅不会因竞争而受影响，反而有增加的可能性，因为Kyprolis主要用于与硼替佐米的联合用药，对使用硼替佐米而后复发的多发性骨髓瘤患者有很好的疗效。 去年8月，安进（Amgen）公司于Onyx制药达成了104亿美元的收购协议，据估计，Kyprolis的销售峰值峰值可达到20亿美元。3个体化医疗的进展 31 发展历程kras基因时较早被发现与癌症相关，随后研究发现，该基因的变异是针对结肠癌与肺癌的抑制EGFR治疗中的一个重要生物标记。因此，在anti-EGFR治疗前，患者通常会被建议进行kras基因变异测试。由此人们发现，对患者的基因进行个体化的分析，对选择治疗方案是十分必要的。研究者们现在仍在致力于弄清完整的癌症相关基因图谱。 32 当前状况目前，个体化医疗已成为各制药及诊断公司关注的热门。个体化医疗当前普遍分子诊断制剂公司与制药公司的合作。例如，目前著名生物样品制备公司凯杰(QIAGEN)已于包括拜耳(BAYER)在内的多家大型制药公司一起联合推行个体化医疗。凯杰公司已在全球范围内推广了多达30种生物标记的诊断标准试剂盒，用于对患者的基因变异进行个性化的检查，这些检查结果可以指导制药公司对于特定基因型患者的靶向治疗。4多发性骨髓瘤个体化医疗未来发展分析 41 多发性骨髓瘤个体化医疗的益处 近年来，一直被认为是在老年群体中容易发病的多发性骨髓瘤的发病期有所提前，因此，对于该肿瘤的研究和治疗越来越重要。而相对于其他肿瘤的研究，如肺癌和乳腺癌等，目前对多发性骨髓瘤的驱动基因的研究并不充足。因此推行个体化医疗的过程，也有助于我们加深对多发性骨髓瘤发病机制的理解。 多发性骨髓瘤相对于其他肿瘤，较容易提取到肿瘤组织及细胞，因此从实验研究操作性上，针对该肿瘤的药物开发可以得到更多测试。 此外，在医疗个体化的过程中，针对个别基因的研究，和对药物的开发测试，也将间接推动对其他肿瘤治疗的研究。例如，cul4a基因为多发性骨髓留药物沙利度胺的靶标，而研究发现cul4a同时是前列腺癌中的一个重要生物标记，这些经验与研究为针对沙利度胺在前列腺癌中的作用效果的测试打下了基础。 另外，个体化的医疗可被认为是根据基因型来为患者选择已开发的药物，或者对已开发出的药物进行改良以便更适宜患者，而并非对一种全新药物的开发，因此在这个过程中，投入和风险相对较小。 分析诊断测序一直价格较昂贵，然而研究表明，由于没有“对症下药”而造成的医疗浪费数值巨大。随着目前分子诊断和测序技术日趋成熟，成本下降，个体化医疗会更容易被患者们所接受，同时据估计，也可为全球医疗市场节省约3800亿美元的资源。 42 多发性骨髓瘤个体化医疗的困难与风险 从人体基因型到实际的医疗，中间还有很多不确定因素。例如， 一些基因的功能的丧失可能会被其他基因的作用所弥补，且人们对病变的发生机制和细胞内外的信号传导等还没有完全了解，肿瘤微环境对于肿瘤的影响也并不容易得到模拟。因此，从个体化的基因