大型药用冻干机设计思路.doc

大型原料药用冻干机设计思路张耀平上海真空学会冷冻干燥与保鲜专委会摘 要：对于搁板面积50m2以上的原料药用冻干机，以双干燥箱+ 单一水汽凝结器组合为多见。由于其存在一些不足之处，开发了相同干燥面积的单一干燥箱+双水汽凝结器组合的原料药用冻干机，并溶合了交替真空除霜、小门装置、螺杆压缩机、在位清洗和消毒等设计新理念。关键词：冻干机；交替真空除霜；真空控制；无菌技术The Design Of Large Freeze-Drying Using Medicine MaterialZhang yaoping(Shanghai Yucheng Dryer Equipment Co.,Ltd Shanghai 201809)Summery：For those freeze-dryings whose surface areas of shelves are larger than 50 m2，the combination of double chamer and single condenser is the most common.Since it has some defaults，we developed a freeze-drying of medicine material taking the combination of single chamer and double condenser with the same surface area of dryness，which involves new design concepts such as Alternate vacuum defrost，Small valve device，Helical-hole compressor，CIP and SIP.Key words：Freeze-drying；Alternate vacuum defrost；Vacuum control；Aseptic technique8目前国内单箱冻干面积在50m2以上原料药用真空冷冻干燥机（以下简称冻干机）很少。国内一些制造商以制造双箱搁板面积225m2以上加单一水汽凝结器结构组合为主。这种双箱和单一水汽凝结器组合结构特点：从药品生产过程管理角度来看，由于二个干燥箱体本身制造质量即真空泄漏率上存在差异，故双箱冻干成品同一批质量上如残余含水量等存在差异；当冻干产品产量不足时，停止一个干燥箱工作，只有一个干燥箱参与工作，水汽凝结结器容量富裕一半，如用一台压缩机工作的话浪费能耗，一般为双套压缩机组；干燥箱内冻结产品升华的水蒸汽运行至水汽凝结器的通道弯曲、阻力较大；水汽凝结器为直接膨胀供液方式，应对负荷变动能力差，以牺胜冷凝器温度为代价，使冻结制品升华温度所对应的饱和蒸汽压与冷凝器温度所对应的饱和蒸汽压的两者压差减小，水蒸汽运行时推动力减小，冻结制品升华速率也降低，导致冻干周期延长。针对上述不足之处研制开发了一台单箱搁板面积为50m2原料药用冻干机。其技术数据如下：技术数据容量搁板面积：25.3m22散装液体，Max: 500kg/批2水汽凝结器能力，Max：500kg/批2规格搁板规格：12201480 (WL) 搁板数目：141 (补偿板)2搁板间距：800技术指标（无负荷时）搁板温度范围：6080 搁板温度差：搁板与搁板之间的温差1.0，同一搁板上的各点温差0.5 搁板降温速率：204060min 水汽凝结器降温速率：205030min 水汽凝结器最低温度：75 预抽真空速率：1.01105 Pa13Pa30min 搁板升温速率: 402060min（在真空下） 系统最低绝对压力: 1.3Pa（全压） 系统真空泄漏率：2.0Pal/s（系统洁净、干燥、水汽凝结器温度恒定75）SIP时升温速率：30121约30min基础配供安装功率:228kw（380V38V/50Hz/3相5线制） 冷却水量:40m3/h(水温20，压力0.15MPa)气源要求:0.1m3/min(压力0.71.0M Pa、干燥、洁净空气)WFI水量:8.0m3/h(80,压力0.5MPa)SIP时纯蒸汽耗量:750kg/h(压力0.3Mpa纯饱和水蒸汽)除霜用蒸汽耗量:50kg/h(压力0.3Mpa纯饱和水蒸汽)系统结构特点独特的冻干系统由于上面图幅关系，干燥箱内部为2套搁板组件，后面的水汽凝结器为单独2个。冻干箱体与水汽凝结器冻干箱体和水汽凝结器壳体按GB150-1998钢制压力容器标准设计。由专业化资深公司协作，及完整的压力容器制造质量保证书。欧洲产ANSI240-316L材料，内表面经抛光工艺处理，符合制药级400grit要求及CGMP标准。水冷却夹套壳体设计，专门针对大型设备冻干箱与冷凝器SIP后的快速冷却。无菌室的2个小门并列布置，可同时、或间隔使用。小门由液压缸驱动，不会占用无菌室空间，节省了无菌室高度投资费用。大门（比小门大）设置在机房内作为冻干箱内维修时打开，不会对无菌室造成污染，同样不占用机械房空间。从CGMP过程管理角度出发有几个特点：预冷搁板时可以使搁板全部叠加在箱体底部，以减少暴露大气后搁板表面的霜层；防止大门全开时装料搁板与无菌室空间进行热量交换，遭成搁板冷量损耗，增加制冷压缩机负荷；小门开启时大大减少了无菌室层流洁净度被破坏的可能。性能优秀的搁板组件搁板接触小瓶或托盘一面经镜面抛光理，达到300#光洁程度；另一表面经特殊绸面工艺处理，以防止小瓶胶塞冻干结束时压塞后发生与搁板下平面粘连现象，导致压塞失败。搁板本身加工得非常平整、光洁，保证了小瓶或托盘与搁板之间的热传导性能。搁板设计成活动的、由2组液压缸驱动，不仅可以满足小瓶或散装托盘冻干工艺要求，而且通过液压缸上设置专业的传感器可实现托盘定高位置进、出箱体。箱体内部设置（14+1块）2组搁板组件，由产量决定1组、或2组搁板工作。冻干过程中可进行交替除霜的水汽凝结器结构设置2组水汽凝结器、内有多组水平蛇形管之冷凝管，单个水汽凝结器冰容量最大可达90kg/h（水汽凝结器表面温度50时）。其特点：用2DN700蝶阀与干燥箱隔离，与推进阀或称蘑菇阀比水蒸汽运行时阻力很小，几乎没有对水蒸汽进行阻挡或者水蒸汽运行时有返弹现象。DN700通道直接与冷凝管组对应，水蒸汽运行至水汽凝结器冷凝管组几乎是直线运动。供液方式为液泵强制输送制冷剂，比直接膨胀式供液具有负荷变动很小、结霜均匀、表面温度基本一致的特点。除霜方式为间隔时间30min或60min真空下交替进行，冻干过程始终保持基本恒定的最大饱和蒸汽压力差(即冻结制品升华温度所对应的饱和蒸汽压与冷凝器表面温度所对应的饱和蒸汽压的压力差始终为最大值)作为升华水蒸汽运行时的推动力，冻结制品升华速率几乎不变、并始终保持最大值，从而大大减少了冻干周期。除霜时间与冻干过程重叠，无冻干结束后除霜辅助时间。由于除霜方式为交替进行，冷凝面积比常规设计标准要小很多，则真空系统容积减小，真空泵能耗也降低。当冻干系统处于设备所能承受的最高负荷时，2台水汽凝结器可同时参与工作。二次干燥未期，由于处于零负荷的水汽凝结器、且冷凝管表几乎无冰霜，两室的压力差达到最大值，以利于干燥制品的残余含水量得到保证。无人化管理的新型制冷系统 为使搁板达到60, 水汽凝结器达到75。选用30HP4台活塞型双级制冷机R404A工质能满足实际的低温工况要求。但活塞型压缩机维修保养费用多，长期运行过程不注意及时的规定周期保养，很容易出现故障。虽然选用单机双级螺杆压缩机一次性投资费用较高，但在相同工况下比双级机功耗要低、制冷量大20%、运动零件极少、噪声低、无故障率20000h、润滑油可得到制冷剂彻底的冷却，而且适合于绝大多数冻干制品的工艺要求。 选用进口螺杆压缩机组，根据降温速率指标和热负荷初步计算，选择日本前川制作所集团的单机双级螺杆压缩冷凝机组，2台并联，且是共用的。即对冻干箱为直接膨胀式供冷，由电磁阀切换也可对水汽凝结器液泵供冷。随着升华水蒸汽负荷的慢慢地减少，特别是二次燥期间，可切换为1台压缩机工作、或由能量调节方式自动进行能量卸载，以降低制冷压缩机的能耗。 考虑到由于外界热量的因素、循环泵的摩擦热等导致系统的温度热惯性，通过电磁阀切换对搁板设定温度附近进行冷却恒温。 应用“CTC”控制技术，防止制冷机在低温极限工况（高压缩比）下长时间连续运行。 蒸汽消毒时制冷工质蒸汽膨胀压力升高导致对压缩机的损害，增加一个受控于压力控制器的电磁阀收液装置。 间接换热系统为满足冻干制品质量的一致性即搁板温度差1。采用大流量泵压间接制冷和间接加热的循环系统。 冻干制品吸收和放出热量，主要是由中间流体作为搁板制冷和加热的媒体。板层的工作温度范围为60+80，又由于冻干箱内要进行蒸汽消毒，且消毒时蒸汽温度至少121。所以选用低粘度(5cst)，高沸点(200)，低冰点(70)，无毒无腐蚀性和化学稳定好的二甲基硅油作为该系统传输冷热的中间媒体。系统布置2套换热器、加热器、循环泵，分别对应2组的搁板组件。 循环泵：选用磁力密闭型管道泵。这种泵的优点：运转时噪声小、无泄漏。液压压塞、小门开关用液压系统该系统设计目的：是满足小瓶冻干后在真空下或氮气下压塞要求，以防小瓶冻干后移出箱外易吸潮现象；是为小瓶/托盘定高进、出入用；是满足冻干箱小门开/关要求, 以防蒸汽消毒时箱门受压弹出伤害操作人员和损害设备。该系统由一泵站和二套液压执行机构所组成。一套液压压塞机构和另一套冻干箱小门开关机构分别由二套相同而独立的液压元件构成。为满足GMP要求，活塞杆外套SUS316L柔软波纹管。真空控制理念符合药品无菌性、安全性的生产要求蒸汽流量调节器安装在冻干箱与水汽凝结器之间。应用于一次干燥期间，根据从冻干箱采集真空测量信号、并输入仪表控制器，对设定值进行对比，再输出一个信号对调节器的阀板进行无级调节。其特点：通过设置一个较小的真空度范围如同控制温度水平一样，使冻干箱内的真空度控制在5Pa以内，保持冻干箱内一个基本恒定的真空度，使冻结制品非常容易获取升华热量（包括由热传导和对流换热），保持制品基本恒定的升华速率；在遇到短时间的停电或制冷机和真空泵的停止。只要水汽凝结器温度所对应的饱和蒸汽压为冻干箱内冻结制品的升华温度所对应的饱和蒸汽压的1/2或以下。那么，整个升华过程就不会停止，至少在恢复冻干装置前能维持1015min。二次干燥中后期间，采用间断性关或开小蝶阀（水汽凝结器与真空泵之间），且受控于干燥箱上的真空度测量信号，使已干燥制品通过压力升试验过程非常容易获得残余水分逸出所需经对流换热所得到的热量。水汽凝结器温度控制技术 在二次干燥未期，由于水蒸汽负荷大大减少、甚至零负荷，水汽凝结器温度也在不断地下降，但温度过分低如R22蒸发温度70，会造成压缩机高压级压缩比过大8，功率消耗大大增加，压缩机排气温度大大增加，润滑油粘度变细甚至结碳，严重会引起活塞与曲轴润滑性能下降甚至咬住，引发电机过载；又压缩机回汽量的大大减少，电机很少或几乎没有充分的冷却，长时间运行使电机定子与转子绝缘层易老化并烧损。CTC技术针对这种极其恶劣的长时间连续不停地运行工况，在压缩比容许条件(8)下，控制水汽凝结器温度不在无限止地下降。其特点：根据采样所得水汽凝结器温度75（对R404A），定时、间断地进行压缩机高压端排气管旁路至膨胀阀与分液器之间喷射高压高温蒸汽，自动提高吸气压力、控制中压。只要水汽凝结器温度回升约3左右，压缩机即可控制在安全范围内长时间运行。现在从CGMP对设备的过程管理角度出发，由于控制了水汽凝结器温度，也就控制了其所对应的饱和蒸汽压；又搁板温度恒定、干燥制品的温度也恒定，其所对应的饱和蒸汽压也基本恒定，即两者的饱和蒸汽压力差也基本恒定，这样为干燥制品残余含水量的保证提供了条件。干燥结束判别技术（PRM）进行PRM试验的条件：在二次干燥未期期间，干燥箱的真空度始终很低12Pa，干燥制品温度与搁板温度趋于接近，水汽凝结器温度始终在70以下；干燥箱的真空泄漏率很小2.0Pal/s。PRM技术原理：定时、间断地循环进行冻干箱与水汽凝结器之间的隔离阀关或开试验。当关闭隔离阀后在1min内压力上升不超出仪表设置值1或2Pa，说明干燥制品达到一定的干燥程度约1%的残余含水量，提示冻干可以结束；当关闭隔离阀后在1min内压力上升很快并超出仪表设置值1或2Pa，说明干燥制品还有较多的残余水分，系统会自动打开隔离阀，继续进行二次干燥过程。随着时间的推移，每次进行PRM试验，冻干箱内压力上升趋势总比上一次上升幅度要小，直至最后符合PRM试验值要求。PRM试验目的：在于能按编制程序自动判断冻干何时结束。与以往保守方法如延长二次干燥时间、或按各人操作经验比节约了冻干周期和干燥制品残余含水量的一致性得到保证。具有备份的真空泵机组2套无油真空泵+罗茨泵组合成二级抽气泵组，泵组的极限真空为0.1Pa，故泵组型式符合系统的洁净真空度要求。预抽真空时2套真空泵组同时参与工作，当达到真空度要求，可以停止其中任一套真空泵组，系统真空度也不会受影响；当其中一套真空泵组故障时，通过阀门切换可以先停止出现故障的泵组，再启动另一套真空泵组。这种新型的配置方式大大提高系统真空的稳定性。无菌技术要求空气过滤系统采用串接式双过滤器，满足了对空气过滤的要求，延长了过滤器内滤芯的使用寿命，过滤器也可进行SIP过程。双过滤器预留接口，可方便用户进行“FI”完整性气泡试验。CIP/SIP系统在位清洗（CIP）该装置是蒸汽消毒前的预处理，目的是除去冻干箱内壁和搁板表面等其它因素带来的可溶性粉尘、脏物。清洗头分布型式：搁板表面用多个喷头水平排管喷射；DN700管道内壁用360旋转喷头喷射；冻干箱内壁用多个360旋转喷头喷射。水汽凝结器内壁也用多个360旋转喷头喷射。清洗过程按所编制的程序自动分步运行。“Steam-CIP”在位清洗，既保证了系统的清洗效果，又大大节约了注射用水量。在位蒸汽消毒(SIP)蒸汽消毒是物理消毒方法之一。主要利用纯蒸汽的高温高压时对各种菌种包括有毒和无毒的微生物有彻底杀灭的作用，达到医学上规定的灭菌定义。采用二次预抽真空蒸汽导入法，不仅能使系统内部快速升温，而且使蒸汽快速渗透到容器内部各个角落。当蒸汽压力达到0.11MPa、温度121时，持续保