肿瘤代谢新途径谷氨酰胺代谢途径.doc

来自美国哈佛医学院，Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现了胰腺导管腺癌细胞中的一种特殊谷氨酰胺代谢途径，这种途径与常见谷氨酰胺途径不同，是肿瘤生长所必需的代谢途径。基于这种途径对癌细胞的重要性，以及对正常细胞的无关紧要性，可以研发出一种针对这一途径的癌症治疗新方法。这一研究成果公布在3月28日自然（Nature）杂志在线版上。领导这一研究的是美国哈佛医学院Lewis C. Cantley教授，这位学者是著名的PI3K的发现者，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种抗癌新药的重要药物靶标。Cantley教授也是Agios 医药公司的的联合创始人，是系统生物学领域的先锋人物，他致力于将遗传学家和分子生物学家所关注的微观事物以更为连贯统一的方式整合起来。今年二月，他与其他几位科学家荣获了生命科学巨奖，获得了高达300万美元的奖金。癌细胞具有代谢依赖性，这是其与其它细胞的重要区别之一，这种代谢依赖性的特征之一就是提高合成代谢途径中氨基酸谷氨酰胺的利用率。但是谷氨酰胺依赖性肿瘤有哪些，以及谷氨酰胺如何支持癌细胞代谢的机制，目前仍然属于待研究领域。在这篇文章中，研究人员在人胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)细胞中发现了一种谷氨酰胺异常途径，这种途径是肿瘤生长所必需的，与常见谷氨酰胺途径不同。胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，其形态学特征是由不同分化程度的导管样结构构成。据美国全国癌症研究所公布的数据，胰腺导管腺癌是全美第四大癌症死因，其肿瘤生长过程中没有明显症状，很多患者检查出患病时已处晚期。5年生存率只有3至5。虽然大部分细胞采用的是谷氨酸脱氢酶（GLUD1）将线粒体中的谷氨酰胺衍生的谷氨酸转换成-酮戊二酸，用于三羧酸循环，但是PDAC癌细胞采用的是一种独特的途径，其中谷氨酰胺来源的天冬氨酸被传递到细胞质中，在那里它能被谷草转氨酶（GOT1）转换成草酰乙酸。随后，草酰乙酸转化为苹果酸，然后是丙酮酸，增加NADPH/ NADP+比率，维持细胞的氧化还原状态。重要的是，PDAC癌细胞强烈依赖于这一系列反应，如果去除谷氨酰胺，或者遗传抑制这一途径中的任何一种酶，都将导致活性氧的增加，以及还原型谷胱甘肽的减少。而且敲除这一系列反应中的任何组成酶也会导致体外和体内PDAC生长受到显著的抑制。此外，研究人员还发现致癌基因KRAS参与了谷氨酰胺的这种代谢，KRAS是PDAC中的一个遗传突变标志，研究人员构建出了由KRAS引发的这一途径中关键代谢酶受到抑制或及激活的整个过程。研究人员认为，根据PDAC这一途径的重要性，以及其在正常细胞中的无关重要性，可以研发一种靶向这一途径的新型治疗方法。Cantley教授近期还与华裔学者吕志民等人，通过精确确定PKM2进入细胞核的必要复杂步骤，发现了一个潜在的药物靶点，可将PKM2锁定在细胞质中。在细胞快速增长的婴儿期PKM2非常的活跃，但最终它会被关闭。肿瘤细胞逆转性地开启了PKM2，其在多种类型的癌症中过表达。研究人员发现PKM2必须进入到细胞核中才能激活与细胞增殖和Warburg效应有关的基因。如果将其阻止在细胞核外，就可以阻断这两个促癌信号通路。PKM2可能是癌症的阿基里斯之