静吸复合麻醉中瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价.doc

静吸复合麻醉中瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价北京大学第三医院麻醉科，北京，100083北京大学人民医院麻醉科，北京，100044杨璐 张利萍 魏滨 杨拔贤*【摘要】 目的 瑞芬太尼是最新的阿片受体激动剂，因其化学结构中有独特的酯键，容易被血和组织中的非特异性酯酶代谢，具有起效快、清除快等特点，适于输注给药。国内瑞芬太尼靶控输注（target-controlled infusion, TCI）系统内置参数多为Minto参数，国外研究发现此参数的偏离性较小，精确度较好，但用于国人尚需要进一步验证。本研究拟评价腹腔镜手术病人，静吸复合麻醉中瑞芬太尼靶控输注系统（Minto药代动力学参数）的性能。 方法 15例择期腹腔镜手术患者，ASA分级或级，年龄1850岁，男女不限，体重波动范围小于标准体重的20。采用静吸复合全身麻醉。瑞芬太尼靶控输注应用Minto药代动力学参数，采用血浆靶控输注瑞芬太尼、吸入异氟烷和间断静脉注射维库溴胺维持麻醉。术中监测血气，维持pH、电解质水平在正常范围内。标本采集时间内，输注林格平衡液，输液量控制在500ml以内。瑞芬太尼血浆目标浓度逐渐升高，每次浓度改变间隔时间30分钟，目标浓度分别为3 ugL-1、6 ugL-1和9 ugL-1。于麻醉诱导前（空白对照血浆）和瑞芬太尼目标浓度改变后的30分钟时从桡动脉置管处采集血样，应用高效液相色谱质谱联用技术测定全血中瑞芬太尼浓度。采用执行误差（PE）的中位数（MDPE）、PE绝对值的中位数（MDAPE）和摆动度（wobble）评价瑞芬太尼靶控输注系统的性能。结果 瑞芬太尼血药浓度测定采用HPLC/MS/MS。配制不同浓度的标准品，分别为0.5、1、2、5、10、20、50 ugL-1，结果表明浓度c（ ugL-1）与Ai/As（样品和内标的峰面积比值）呈良好的线性关系。回归方程为：y=0.03426 x-0.01747，r=0.99927。浓度在0.5 ng/ml的回收率为105.68 %，5 ng/ml为109.64 %，50 ng/ml为98.78 %。低、中、高浓度的日内变异系数2.3 %8.2 %，日间变异系数小于10 %。靶控输注的实测血药浓度与目标浓度呈线性相关（y=1.1046x+0.1837），相关系数r=0.8908。瑞芬太尼靶控输注系统的MDPE、MDAPE和wobble分别为8.78%，16.11%和14.55%。结论 瑞芬太尼靶控输注系统（Minto药代动力学参数）的性能满足临床麻醉的要求，实测浓度与目标浓度有良好的相关性。瑞芬太尼是最新的阿片受体激动剂，因其化学结构中有独特的酯键，容易被血和组织中的非特异性酯酶代谢，具有起效快、清除快等特点，适于输注给药，有广阔的应用前景1,2。目前国内瑞芬太尼靶控输注（target-controlled infusion, TCI）系统内置参数多为Minto参数3，国外研究发现此参数的偏离性较小，精确度较好5,6，但用于国人尚需要进一步验证。材料与方法研究对象 15例气管内全麻择期腹腔镜手术患者，ASA分级或级，年龄1850岁，男女不限，体重波动范围小于标准体重的20。心、肺、肝、肾功能未见异常，无胆碱酯酶异常病史及家族史，无长期服用阿片类药物史。麻醉方法 所有患者均采用静吸复合全身麻醉。术前用药选择阿托品0.5mg于全麻诱导前静脉注射；患者入手术室后监测血压、心电图、脉搏氧饱和度及鼻温。分别于患者左、右上肢开放外周静脉，一个静脉通路用于输液及术中其他药物注射通路，另一个静脉通路用于靶控输注瑞芬太尼。在非靶控输注侧的上肢行桡动脉穿刺置管以连续监测动脉血压及抽取血样。瑞芬太尼靶控输注采用Minto药代动力学参数3：Vc(L) = (5.1-0.0201(age-40)+0.072(LBM-55)；K10(min-1) =2.6-0.0162(age-40)+0.0191(LBM-55)Vc-1；K12(min-1) = 2.05-0.0301(age-40) Vc-1；K13 = 0.076-0.00113(age-40) Vc-1；K21(min-1) = 2.05-0.0301(age-40)/9.82-0.0811(age-40)+0.108(LBM-55)；K31(min-1) = 0.076-0.00113(age-40)5.42-1；Ke0(min-1)=0.595-0.007(age-40)。其中，age是年龄，LBM为瘦体重。麻醉诱导用药：瑞芬太尼血浆靶控输注浓度为3ugL-1、异丙酚1.52mgkg-1、维库溴铵0.1mgkg-1。麻醉维持用药：血浆靶控输注瑞芬太尼，复合吸入异氟醚，间断静脉注射维库溴铵。维持PETCO2 3540mmHg (1kPa=7.5mmHg)。如平均动脉压（MAP）小于65mmHg，静脉给予麻黄素10mg，如心率小于50次min-1，静脉给予阿托品0.25mg。术中监测血气，维持pH、电解质水平在正常范围内。标本采集时间内，输注林格平衡液，输液量控制在500ml以内。血标本采集 瑞芬太尼血浆目标浓度逐渐升高，每次浓度改变间隔时间30分钟，目标浓度分别为3 ugL-1、6 ugL-1和9 ugL-1。于麻醉诱导前（空白对照血浆）和瑞芬太尼目标浓度改变后的30分钟时从桡动脉置管处采集血样0.5ml，迅速置于肝素锂试管中。血样品处理 按要求取血后，立即准确吸取抗凝全血0.15 ml，置于内含0.15ml甲醇和30l内标液的EP管中涡旋20秒；加入0.1mol/L的磷酸氢二钠溶液（pH7.48）0.15ml，涡旋20秒；加入1-氯丁烷0.75ml涡旋5min；之后16000rmin-1离心3min，取上层有机相，氮气吹干，放置在-4条件下保存待测。血药浓度测定 本研究采用高效液相色谱串联质谱（HPLC/MS/MS）技术测定全血中瑞芬太尼浓度。采用Agilent 1100液相色谱系统，美国应用生物系统公司API3000质谱仪，Analyst 1.4.1分析软件。瑞芬太尼标准品由湖北宜昌人福药业有限公司提供（纯度为99.5%以上），内标采用氯雷他定。色谱柱为Wterra MS C18（Waters，502.1mm，5m）；流动相为甲醇15mmol/L乙酸铵体系（70/30, v/v），流速0.3mLmin-1；进样量5l。三级四极杆质谱采用正离子模式，离子源温度设为400，离子源电离电压为5500V，雾化气流速为10。离子采集方式采用多反应监测模式，采集离子（母离子/子离子）为瑞芬太尼377.2/228.2，氯雷他定383.2/337.2。瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价 采用实测血药浓度与预测浓度的相关系数、执行误差（PE）、执行误差的中位数（MDPE，即偏离度）、执行误差绝对值的中位数（MDAPE，即精确度）及摆动度（wobble）评价瑞芬太尼靶控输注系统的性能。计算公式分别为：PE%= ( Cmij - Cpij ) / Cpij 100 ；MDPEi=median PEij ; j=1, Ni ；MDAPEi = median |PE|ij , j=1, , Ni ；wobblei =median |PEij -MDPEij| , j =1, Ni 。其中，Cm为实测浓度，Cp为预设浓度。结果15例病人的一般资料见表1。试验期间所有病人的血液动力学指标及酸碱平衡、电解质指标均维持在正常范围。表1 受试病人一般资料及取血样期间出/入量情况（n=15）年龄（岁）性别构成（男/女）体重（kg）ASA分级（/）取血样期间出血量(ml)取血样期间入量(ml)35106/960.410.714/1429685931本研究中，瑞芬太尼血药浓度测定采用HPLC/MS/MS。配制不同浓度的标准品，分别为0.5、1、2、5、10、20、50 ngml-1，结果表明浓度c（ngml-1）与Ai/As（样品和内标的峰面积比值）呈良好的线性关系。回归方程为：y=0.03426 x-0.01747，r=0.99927。浓度在0.5 ng/ml的回收率为105.68 %，5 ng/ml为109.64 %，50 ng/ml为98.78 %。低、中、高浓度的日内变异系数2.3 %8.2 %，日间变异系数小于10 %。实测及预测瑞芬太尼血药浓度的相关性 对血样标本进行分析，实测血药浓度与预测浓度的相关系数r=0.8908（y=1.1046x+0.1837）。实测血药浓度与预测血药浓度相关性见图1。图1 瑞芬太尼靶控输注实测血药浓度与预设血药浓度相关性图2 瑞芬太尼靶控输注系统的执行误差瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价 瑞芬太尼靶控输注系统不同靶浓度时的执行误差见图2。表2显示了瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价。MDPE、MDAPE和wobble分别为8.78%、16.11%和14.55%。表2 瑞芬太尼靶控输注系统的性能评价参数中位数10%百分位数90%百分位数MDPE8.78%-14.33%43.43%MDAPE16.11%0.67%44.53%wobble14.55%3.16%36.64%讨论靶控输注（TCI）是指输注静脉麻醉药时，应用药代动力学和药效动力学原理，通过调节目标或靶位（血浆或效应室）的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度，来调节麻醉深浅的一种静脉给药方法。TCI系统的性能主要是指系统的预期血药浓度（Cp）与实测血药浓度（Cm）的符合程度，在临床应用中受诸多因素的影响。评价TCI系统的性能对于临床合理应用有着重要作用。瑞芬太尼是一种新型受体激动剂，该药药效强、起效迅速，易被血液及组织中非特异性酯酶降解，体内清除快。因此需要建立快速、灵敏的检测方法。国外关于瑞芬太尼血药浓度的检测方法包括气相色谱氮磷检测器（GC-NPD）、气质联用（GC/MS）以及液质联用（HPLC/MS/MS）法。本研究使用HPLC/MS/MS法测定瑞芬太尼血药浓度，取血量小、灵敏度高、选择性强，满足体内生物样品分析方法的要求。关于瑞芬太尼靶控输注系统应用于国人的性能分析，张加强等人6曾做过相关研究。该研究选用高效液相（HPLC）作为血药浓度测定方法，最低检测浓度为2 ugL-1 。由于检测方法的限制，只评价了6 ugL-1 和8ugL-1两个靶浓度的性能，只评价了系统维持稳定靶浓度的能力，没有考虑调整靶浓度时的靶控系统性能。本研究选择行腹腔镜手术病人为研究对象，腹腔镜手术出血量小，可以较好控制输液量，干扰因素少。本试验选择HPLC/MS/MS法测定瑞芬太尼的血药浓度，最低检测限为0.5ugL-1，能够保障全面评价瑞芬太尼靶控输注系统的性能。瑞芬太尼临床常用的血药浓度范围在10 ugL-1以内，因此我们分别选取3 ugL-1、6 ugL-1和9 ugL-1三个靶浓度以检测在低、中、高靶浓度时的靶控输注性能，同时观察调整靶浓度后的系统性能。本研究结果表明，实测浓度与靶浓度呈良好的线性相关（r=0.8908）。影响靶控输注系统性能的因素包括：机械因素、药代动力学模型参数、药物相互作用、血药浓度检测方法等7。其中，靶控系统应用的药代动力学参数是影响系统性能的重要因素。关于瑞芬太尼靶控输注系统的药代动力学参数包括数种3,4,8-10，其中以Minto模型应用最为广泛。由于系统内药代动力学参数多来自群体，与个体之间存在差异，因此可导致预期血药浓度和实际血药浓度出现一定差别。靶控输注系统的性能一般要求MDPE小于15，MDAPE小于307。本研究中，MDPE为8.78%，MDAPE为16.11%，表明瑞芬太尼靶控输注系统满足临床麻醉的要求。张加强等人6的研究发现思路高TCI-型（2005年以前）的TCI系统MDAPE接近30，MDPE接近15。与上述研究应用的简化Minto药代动力学参数（V1 = 4.98 l, V2 = 9.01 l, V3 = 6.54 l, Cl1 = 2.46 l/min, Cl2 = 1.69 l/min, and Cl3 = 0.065 l/min3）不同，本研究应用的Minto药代动力学参数中加入年龄和瘦体重的协方差，协方差的引入可以帮助模型解释和降低药代动力学参数中的个体间差异，使靶控输注系统的性能得到优化。综上所述，本研究应用的瑞芬太尼靶控输注系统（Minto药代动力学参数）的精确度和偏离度满足临床麻醉要求，实测浓度与靶浓度有良好的相关性。参考文献1. 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