注射辅料毒性数据

李博士提供的毒性试验常用配方 李博士提供的毒性试验常用配方 Table 2 Vehicles for the administration of DS in animals Vehicles are arranged so that the hydrophilic ones are at the top and the most lipophilic ones at the bottom of the table Vehicles To have on the bench RoutesHuman Use Remarks Hydroxypropyl cellulose Klucel HF or Methylcellulose up to 1 w w in water Orally as a suspension medium YesFor po suspensions of insoluble cpd Addition of Tween 80 2 of final conc possible Prepare it freshly or store it sterilised by heat 121 C 15 minutes Physiological saline solution NaCl 0 9 w w in water Orally parenterally YesFor hydrophilic cpd Issue salting out of DS Acidic buffer D Tartaric acid in water down to final pH of 3 4 is an alternative to HCl 0 1N Orally parenterally YesFor basic hydrophilic cpd Mix cpd and acid in 1 1 5 molar ratio and dissolve in water Addition of small amount of Ethanol possible see below Basic buffer 1 M Tris pH 8 8 15 Water 85 w w Is an alternative to NaOH 0 1N Orally parenterally YesFor acidic hydrophilic cpd It might be necessary to dissolve cpd first in a concentrated Tris solution and further dilute it Increasingly lipophilic Ethanol 94 Orally parenterally YesFor lipophilic cpd up to 20 w w Check for solvent effects dilute with water or saline PEG 300 neat or diluted with water Orally parenterally YesWidely used solvent for lipophilic cpd Has an antiinflammatory potential Tween 80 up to 20 w w Polysorbate 80 Orally 20 w w Parenterally 2 w w YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd Dilute with water or saline Widely used wetting agent and surfactant Has an immuno suppressive potential To be prepared freshly Pluronic F68 Poloxamer 188 Orally and parenterally 5 w w YesSurfactant for dissolving lipophilic cpd Of spe As a matrix for solid dispersions see special chapter in this document Solid dispersions always need to be further formulated Cremophor EL 650 mg plus Ethanol 94 ad 1 ml 965 mg Orally Parenterally after dilution micellar based system Yes parenter al In house supply Dissolve cpd in vehicle dilute with saline 5 glucose Dilution for mice rats 1 3 相当于 5 Cremophor EL 15 Ethanol for monkeys 1 20 Toxic in dogs Interferences with LC MS have been noted Administration Volumes ml kg except ml site values in are max values Species Weight kg Blood volume ml posc multiple sites pos sible ipim iv bolus iv slow in jection iv in fusion rate ml kg h over 24h id multiple sites pos sible Mouse0 0251 810 20 5 0 5 10 10 0 05 0 05 5 3 2540 05 Rat0 251610 10 5 1 10 25 0 1 0 1 5 3 2020 05 Rabbit422410 5 1 1 5 4 10 0 25 2 2 3 1010 1 Hamster0 053 520 10 5 0 5 10 25 0 1 0 1 5 3 Guinea Pig0 32120 5 5 1 5 30 0 1 0 5 1 3 Dog10850 5 1 1 0 25 2 5520 1 Macaque Cynomolgus 5325 5 0 5 0 25 2 0 1 Marmoset 0 352510 0 25 2 510 0 05 Baboon 251750102 0 52 5 Minipig15975 5 1 1 0 25 2 5510 1 Humans50 FDA value 3500 f 3900 m 2502 3No 3502 5 L 24h Minim ally 100ml h Vehicles To have on the bench RoutesHuman Use Remarks More information can be obtained in the extended excipient list including ordering numbers see Annex Miglyol 812 mid chain triglyceride 中链甘油三 脂 of caprylic capronic acid Orally parenterally but not i v YesFor oily and or oil containing solutions and suspensions Orally administered oils have the disadvantage to slow down the depletion of the stomach and therefore to influence Tmax and Cmax to be carefully evaluated 可注射表面活性剂可注射表面活性剂 1 泊洛沙姆泊洛沙姆 188 F68 可用作静脉注射脂肪乳的乳化剂 可用作静脉注射脂肪乳的乳化剂 安全性 泊洛沙姆被用于一系列的口服 注射和局部用药物制剂 通常被认为无毒 无刺激性 它在体内不被代谢 LD50 小鼠 IV 1g kg LD50 小鼠 SC 5 5g kg LD 50 大鼠 IV 7 5g kg 推荐浓度 5 w w 依据见上表 法规 被收载于 FDA 非活性成分指南 用于静脉注射剂 吸入 眼用制剂 口服散剂 溶液 剂 混悬剂 糖浆剂 局部用制剂 英国许可用于非注射和注射用制剂 2 聚山梨酯聚山梨酯 80 吐温 吐温 80 安全性 聚山梨酯广泛用于化妆品 食品以及口服 非胃肠道和局部给药的制剂 通常认为是 无毒 无刺激性材料 聚山梨酯 80 静注毒性中等 胃肠道摄取毒性中等 对眼有刺激性 为实验性致癌物 对生殖有影响 有致突变的报道 LD50 小鼠 IP 7 6g kg LD50 小鼠 IV 4 5g kg LD 50 大鼠 IP 6 8g kg LD50 大鼠 IV 1 8g kg 推荐浓度 2 w w 依据见上表 法规 聚山梨酯 80 收载入 FDA 非活性成分指南 用于肌注 静注 口服 局部 直肠 阴道用制剂中 英国准许在注射和非注射用制剂中使用 3 聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物 安全性 聚氧乙烯蓖麻油衍生物应用于口服 局部和注射等各种给药途径 在动物体中的急性 和慢性毒性试验表明其基本上无毒 无刺激性 但在人体和动物上静注本产品有较严重的 致敏性 聚氧乙烯 35 蓖麻油 Cremophor EL 已作为地西泮 丙泮尼地等专利注射剂的溶剂 LD50 狗 IV 0 64g kg LD50 小鼠 IV 2 5g kg 推荐浓度 5 w w 依据见上表 法规 已收载入 FDA 非活性组分指南 用于静脉注射和眼用溶液 在英国准许用在注射制 剂 4 Solutol HS 15 Polyethylene glycol 660 12 hydroxystearate BASF 新辅料新辅料 应用 用于制备维生素 A D E K 以及其余脂溶性活性成分如 咪康唑 丙泮尼地 阿法 多龙 阿法沙龙的非肠道给药溶液 例 维生素 A 棕榈酸酯 170 万 IU g 8 3g Solutol HS 15 25 0g 水 定容至 100ml 安全性 LD50 小鼠 IP 8 74g kg LD50 小鼠 IV 3 16g kg LD50 狗 IV 3 1g kg LD50 兔 IV 1 0g1 0g 1 47g kg 静脉注射后组胺释放较 Cremophor EL 低 5 卵磷脂卵磷脂 安全性 卵磷脂在肌内注射剂 静脉注射剂和非肠道营养制剂 乳膏剂及软膏剂等外用制剂中 常用作分散剂 乳化剂和增溶剂 卵磷脂中包含许多非确定物质 在注射和局部用制剂中使用非纯化的卵磷脂时需特别 注意 因其可能与药物或辅料发生相互作用 非纯化的卵磷脂在制剂中往往具有更大的潜 在刺激性 卵磷脂是细胞膜的组成部分 因此是日常食物中正常成分 具有较高的生物相容性 推荐浓度 静脉注射剂 0 3 2 3 药用辅料手册 稳定性 受热时易氧化变黑降解 极端 PH 下降解 具有吸湿和微生物降解性 液态或蜡状的 卵磷脂在室温或以上时降解 10 以下会引起分离 应密闭避光保存 法规 在 FDA 非活性成分指南 中收载用于吸入剂 IM 或 IV 注射剂 口服胶囊 片剂 直肠 外用 阴道制剂 英国在肠道和非胃肠道制剂中均允许使用 可注射非水溶剂可注射非水溶剂 1 乙醇乙醇 安全性 乙醇和乙醇水溶液广泛应用于各种药物处方和化妆品以及饮料中 目前已有含 50 乙醇 乙醇 95 或 96 V V 的注射剂产品 但此浓度注射会引起 肌肉疼痛 最好使用 5 10 的较低浓度 LD50 小鼠 IP 0 93g kg LD50 小鼠 IV 1 97g kg LD50 小鼠 SC 8 29g kg LD50 大鼠 IP 3 75g kg LD50 大鼠 IV 1 44g kg 推荐浓度 5 10 药用辅料手册 李博士推荐 20 法规 本品已收入 FDA 非活性组分指南 可用于皮肤用制剂 吸入剂 肌内注射和静脉 注射剂 鼻用眼用制剂 口服固体 混悬 溶液剂 直肠用 局部用及透皮吸收制剂 在 英国已许可用于注射剂和非注射剂产品 2 丙二醇丙二醇 安全性 丙二醇广泛用于注射用和非注射用药物制剂的溶剂 提取溶剂和防腐剂 是比甘油更 好的溶剂 能溶解各种物质如皮质类固醇 苯酚 磺胺类药物 巴比妥酸盐 维生素 A 和 D 大部分生物碱和许多局麻药 WHO 根据代谢和毒理实验数据 将丙二醇的日摄取量定为 25mg kg 体重 含有 35 丙二醇的处方能致溶血 动物实验表明 丙二醇不具有致畸和致突变作用 LD50 小鼠 IP 9 72g kg LD50 小鼠 IV 6 63g kg LD50 小鼠 SC 17 34g kg LD50 大鼠 IM 0 01g kg LD50 大鼠 IP 6 66g kg LD50 大鼠 IV 6 42g kg LD50 大鼠 SC 22 5g kg 稳定性 低温时在密闭容器中稳定 高温敞开放容易氧化 丙二醇同 95 乙醇或水混合时具有 化学稳定性 水溶液可采用热压灭菌 推荐浓度 注射用制剂 10 60 法规 已载入 FDA 非活性组分指南 中 用于牙用制剂 肌内注射剂和静脉注射剂 吸入 剂 眼用制剂 口服 耳用 透皮制剂以及局部 直肠和阴道用制剂 英国准许用于注射 用和非注射用制