总混含量不合格-压片合格-怎么回事？.doc

总混含量不合格，压片合格，怎么回事？ 案例：某项目的一次检验结果汇总见表1。预混工序的混合均匀性合格、总混工序含量差异很大，不合格，按理论片重压片后含量均匀度合格。为什么会出现这种现象呢？作者试做以下分析，不当之处，敬请指正。粉体有两种性质：流动性和离析。我们在研发中有时候对颗粒的流动性关注较多忽视了离析现象。 离析是指具有相同性质的颗粒(大小、成分、密度、弹性、静电荷等)在指定的设备或生产过程中优先聚集而分成不同区域的现象。离析现象有时会显著影响API的局部浓度，导致混合均匀度或含量均匀度问题。 只要粉体发生了移动，离析现象就可能出现，例如： （1） 在使用取样工具在混合器中进行取样时，在取样位置处的物料由于取样工具的移动可能会发生离析现象。由于混合物料是由含有API的颗粒、润滑剂或者崩解剂组成的细粉，因此，颗粒和细粉不总是按一定的比例被收集到取样器中的。有时候所取到的样品整体混合均匀性会被稀释（细粉多）或浓缩（细粉多），因此，就不能代表整批样品的真正的均匀性。由取样器在取样过程中引起的离析现象是很常见的偏差，结果会导致BU数据不合格。 （2） 将总混物料从混合器中卸料（出料），转移到容器中进行下一步工序时，物料受到外力震动、空气流动的影响，产生移动，那么混合物料就可能会发生离析现象。与评估粉体流动性不同，目前还没有很好的方法来评估是否已经发生了离析现象，而往往需要在生产工序的各个相关阶段之前、中、后考虑并监控流动性、混合均匀度等指标，确保物料符合后续要求，例如：（1）总混前步骤的考虑 对于粉末直接混合的情况，需要了解主药、辅料的物理特性，如粒度（粒度分布）、密度、外部形态（如是条形、片形、粒状还是球形的），必要时可能进行粉碎。如果选择粉碎，那么还需要研究粉碎机的类型（微粉还是普通粉碎）、筛网孔径等。 对于经过制粒的物料，需要考察其对湿度的敏感性和保存时间。有的物料容易吸湿，入股长时间在不合理的湿度条件下放置，可能会引起流动性降低。随着保存时间的延长，物料可能会发生结块，影响流动性，因此需要确定最佳的保存时间和保存条件。 此外，制粒后物料的形状、含水量、颗粒分布等也会影响流动性，进而引起离析现象。假设出现了离析现象，可以采用逆推的方法，考虑前面参数的影响，如黏合剂用量和加入方式、干燥时间、干燥温度、筛网孔径等。（2）总混阶段的考虑对于低剂量药物，尽管混合前的工序可以尽量保证混合均匀性，但是后期总混阶段仍然可能出现不均匀的情况。在混合阶段，设备的混合参数是重要的参数之一，常见的问题是混合不充分（insufficient blending）和过度混合（over blending），这其中的参数包括确定混合转速和最佳的混合时间，通常对于流动性好的物料，转速高利于混合，对于粘性物料，转速低易于混合。混合时间也不是越长越好，时间短混不匀，时间长可能出现离析现象。此外，混合设备的类型也是一个重要参数，如混合设备的形状、体积。常见的混合设备有几下几种类型。混合时，如果物料所占设备的体积较大，混合较困难，因此需要优化最佳混合体积。V型混合设备三维混合设备单立柱混合设备（3）取样阶段的考虑取样是个很大的挑战，因为任何取样工具都有其缺点，如停机取样、每次产生的数据少、产生位置偏差、发生离析现象。为了减少取样偏差，往往需要增加取样点数量，如n=5、10、20等。此外，有的物料容易发生静电吸附，如采用塑料袋盛装可能会出现吸附，因此需要注意盛装容器的不同材质（如不锈钢或玻璃）对含量的影响。（4）压片阶段的考虑在压片阶段，如果发现含量均匀度问题，那么应考虑料斗处是否有离析的可能，如果存在，可考虑改进漏斗的设计，减小离析的现象发生。 通过上述分析，如果出现类似问题，建议从多维度进行考虑，充分考察粉体的流动性和产生离析的各种可能性，并通过工艺参数进行调整。如果怀疑是取样的问题，应考虑取样数量和方式方法，减小误差，否则得到的数据可能没有什么指导意义。 除此以外，检测方法（如HPLC法）也需要考虑是否能够引起结果的差异。如溶剂选择是否合适、称样量大小是否合适、方法是否经过方法学验证等。 总之，做研究不仅仅是搜集数据那么简单，也不是按部就班做实验、处理数据。如果不对问题进行深入分析，也只能做一名合格的操作工，而不是研究型和学习型的科研人员。一个好的领导或指导老师