环境毒理学复习要点

绪论外源化学物：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。体外试验：可采用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境化学物在脏器内的代谢转化和毒性作用，也可以将某个脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境化学物对细胞毒性作用的研究。“三致试验”：致癌变、致畸变、致突变试验。环境基因组学：利用高效测序技术，对选择的靶基因在不同人群中进行再测序，了解该基因的多态性及其频率，分析该基因多态性的形成与环境因素的关系，研究基因多态性与功能的关系，调查和研究基因多态性与人群疾病之间的关系，定量建立环境-基因-疾病之间的关系网络，达到预防控制公害病或环境病，更好地保护易感人群的目的。第二章生物转运：化学物的吸收、分布和排泄过程均是反复通过生物膜的过程。生物转化：化学物在组织细胞内发生结构和性质的改变。代谢饱和：毒物浓度达到一定水平时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物量就不再随毒物浓度升高而增大，这种代谢途径被饱和的现象。竞争性抑制：参与生物转化的酶系统一般对底物的专一性不高，几种不同的化学物均可作为同一酶系统的底物；当一种外源化学物在体内含量过高时，可抑制该酶系对另一种化学物生物转化的催化作用。简述生物膜的结构与功能：（1）结构：1.质膜：包围在细胞外的膜；2.细胞核和各种细胞器外面包围的膜；（2）功能：1.保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定；2.选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质；3.传递信息；4.生物膜上的酶类还对化学物质的生物转化过程呈催化作用。环境化学物通过生物膜的方式：（1）被动转运：简单扩散、滤过作用；（2）特殊转运：主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用。影响简单扩散的因素：（1）生物膜两侧化学物的浓度梯度；（2）脂/水分配系数；（3）化学物质的解离度和体液的pH人体对环境化学物吸收的途径：经消化管吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收经消化管吸收的影响因素：消化道中的多种酶类和菌丛，可使某些化学物形成新的化学物而改变其毒性；胃肠道内容物的种类和数量、排空时间及蠕动状态；环境化学物的溶解度和分散度经呼吸道吸收的影响因素：（1）分压差和血/气分配系数；（2）溶解度和相对分子质量；（3）肺的通气量和血流量，特别是与两者的比值有关。通气/血液比值大,气体较易吸收经皮肤吸收的影响因素：（1）透过角质层的速度与化学物相对分 子质量的大小、脂/水分配系数及角质层的厚度有关。（2）不同种属的动物表皮通透性不同，可能与其角质层的厚度不同有关；（3）高温促进皮肤血液和间质液流动，使化学物较易被皮肤吸收；（4）角质层损伤因子影响生物转化的因素：（1）物种差异和个体差异；（2）饮食营养状况；（3）年龄、性别等生理因素；（4）代谢饱和状态；（5）代谢酶的抑制和诱导屏障：血脑屏障、胎盘屏障；此外，皮肤是机体最大的屏障。第三章毒性：一种物质能引起机体损害的性质和能力。毒物：在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质。中毒：指机体受到某种化学物的作用而产生功能性或器质性的病变。危险度：在一定暴露条件下化学物导致机体产生某种不良效应的概率，即指某种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。剂量：给予机体的或机体接触的外来化学物的量。半数致死剂量（LD50）：指引起一群个体50%死亡所需的剂量.半数耐受限量：指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境化学物在水中的浓度。中毒阈值（即最小有作用剂量）：指外源化学物以一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害所需的最低剂量。最大无作用剂量：指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，采用目前最为灵敏的方法和观察指标，而未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。每日容许摄入量：指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不引起任何损害作用的剂量。联合毒性作用：相加作用、协同作用、增强作用、拮抗作用、独立作用协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和。拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用强度低于各自单独作用的强度之和。毒理学常用的剂量概念：绝对致死剂量、半数致死剂量（LD50）、最小致死剂量、最大耐受剂量、中毒阈值等等。剂量-效应关系：是指外源化学物的剂量大小与其在个体或群体中引起的量效应大小之间的关系。直线形、抛物线形、S形。毒性作用的类型：局部和全身毒性作用、速发和迟发毒性作用、可逆和不可逆毒性作用、变态反应、特异体质反应。环境化学物的联合毒性作用的评定：等效应线图法。（必考）P51环境化学物对机体毒性作用的影响因素：（1）环境化学物的结构与性质：1.结构与毒性；2.物理性质与毒性；（2）机体状况：1.种属与个体差异；2.性别与激素；3.年龄；4.营养与健康；5.生物节律；（3）接触条件：1.接触途径；2.溶剂；3.毒物浓度与容积；4.交叉接触；（4）环境因素：1.气温；2.气湿；3.气压第四章急性毒性：机体一次或24h内多次接触某一化学物所引起的毒效应，包括死亡效应。亚慢性毒性：机体连续多日接触外源化学物所引起的毒性效应，连续染毒13个月。慢性毒性：机体长期接触外源化学物所引起的毒性效应，连续染毒3个月2年，甚至终生染毒。SPF动物：即无特定病原体动物，是指体内无特定的微生物和寄生虫存在的动物。经典急性致死性毒性试验的设计原则和基本要求：设计原则：设一道数量的剂量组，组间有适当的剂量间距，以得到化学物引起死亡的剂量-反应效应关系和求得LD50；基本要求：实验动物，成年健康常用大小鼠，雌雄各半，染毒剂量的设计，LD50，观察，染毒后一般观察14天，LD50的计算急性毒性试验的目的：确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应（效应）关系，并根据LD50值进行急性毒性分级。另外，可为亚慢性、慢性毒性研究及其他毒理试验染毒剂量的设计和观察指标的选择提供依据，为毒性作用机理研究提供线索。亚慢性毒性试验的目的：分析化学物长期接触的毒性作用特征及可能的毒作用靶器官，求出亚慢性毒性的阈剂量或NOAEL，在无慢性毒性的资料时，依此进行受试化学物的危险度评价；为慢性毒性研究选择剂量及筛选观察指标提供依据。慢性毒性试验的目的：确定受试化学物毒性作用的LOAEL和NOAEL，依此进行受试化学物的危险度评价，并为制定人接触该化学物的安全限量（卫生标准）提供毒理学依据；确定受试物慢性毒性作用的特征及靶器官；慢性毒性损害的可逆性等。亚慢性毒性和慢性毒性试验的观察指标主要有：中毒症状、体重、食物利用率、实验室检查、病理及病理组织学检查、特异性指标。皮肤变态反应试验中，为什么要给予小鼠受试物诱导和激发处理？答：让小鼠首次接触过敏源产生抗体。染毒方法：经口染毒、经呼吸道染毒、经皮肤染毒。第五章直接致癌物：这类化学物进入机体后，不需体内代谢活化，其原型就可与遗传物质作用而诱导细胞癌变。间接致癌物：这类化学物进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物，作用于细胞大分子而发挥致癌作用。引发剂：具有引发作用的化学物。促长剂：具有促长作用的化学物。癌基因：一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因。肿瘤抑制基因：其作用方式与癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素作用下，肿瘤抑制基因失活而引起细胞的恶性转化。生殖毒性：指环境化学物对生殖过程的影响。发育毒性：指环境化学物对生长发育过程的影响。三阶段生殖试验： 第一阶段：生育力与生殖功能试验； 第二阶段：致畸作用和胚胎毒性的评定； 第三阶段：围产期及出生后发育情况试验致突变试验的组合应用原则：（1）应包括多个遗传学终点；（2）试验指示生物包括若干进化阶段的物种；（3）应包括体外试验和体内试验；（4）在预测可遗传的危害时，应包括体细胞及生殖细胞的试验三代两窝生殖试验法：大鼠断奶或出声8周后，开始接触受试物812周，直到性发育成熟。每周至少称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或死亡。将雌、雄亲代动物（F0）同笼交配，雌、雄比例为1:1或2:1，直到受孕。亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1），出生后应检查每窝幼仔数、死亡数以及幼仔畸形数等。出生后第4天和21天逐个称取重量，仔鼠断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共出生仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲鼠继续喂给受试物，留养至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情况，不再喂给受试物。F1b断奶后，继续接触受试物812周，直到性发育成熟，选出雌、雄各1620只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔称为F2a，F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后，将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。第六章基线剂量：可引起与本底相比发生一定有害反应率的95%置信区间的下限值。参考剂量（RfD）：人群终生暴露后不会产生可预测的有害效应的日平均暴露水平估计值。安全性评价：通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全及安全接触限量。安全性评价的程序： 第一阶段：急性毒性试验、眼刺激试验、皮肤刺激试验和皮肤致敏试验 第二阶段：亚急性毒性试验和致突变试验 第三阶段：亚慢性毒性试验、致畸试验、繁殖试验和迟发性神经毒性试验 第四阶段：慢性毒性试验、致癌试验和代谢动力学试验安全性评价结果分析时应注意：