经验性抗菌治疗-药物选择的基本原则与临床实践

陈 佰 义 中国医科大学附属第一医院感染病科 辽宁省医院感染管理质控中心 C,经验性抗感染治疗 -药物选择的基本原则与临床实践,Factors Selected by Multivariate Analysis Independently Related to Mortality,Leroy O Intensive Care Med 1995; 21:24-31,Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial Treatment,Adequate antimicrobial treatment,Mortality,Increased,Decreased,Inadequate antimicrobial treatment,Ongoing bacterial proliferation and inflammationselection of drug-resistant microorganisms,Ewig et al, Thorax 2002; 57:366,Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes,Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44,Early Administration of Abx significantly decrease mortality and LOS,Start empirical antibiotic therapy as soon as possible,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,Cryptogenic Organizing Pneumonia,Infectious Diseases Expert Resources,Infectious Diseases Specialists,Optimal Patient Care,Infection Control Professionals,Healthcare Epidemiologists,ClinicalPharmacists,Clinical Pharmacologists,Surgical InfectionExperts,ClinicalMicrobiologists,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗合理选择药物-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection,关注特殊病原体,肺孢子菌肺炎 -免疫缺陷 -相对特异临床 -积极病原学检查,重症军团菌肺炎发热、少痰多肺叶、多肺段受累肺外表现,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加,体内特殊生理屏障,胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,抗菌药物在脑脊液中分布,骨组织分布： 氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素 等少数药物可在骨组织中达到有效浓度 前列腺分布： 氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或 组织中可达有效浓度 浆膜腔和关节腔： 抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但 若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物,体内特殊生理屏障,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,S. aureus,Penicillin,1944,Penicillin-resistantS. aureus,金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程,Methicillin,1962,Methicillin-resistantS. aureus (MRSA),Vancomycin-resistantenterococci (VRE),Vancomycin,1990s,1997,VancomycinintermediateS. aureus(VISA),2002,Vancomycin-resistantS. aureus,CDC, MMWR 2002;51(26):565-567,1960,重症感染与耐药病原体感染,重症感染耐药菌感染！重症感染革兰阴性杆菌感染！ 军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染,是否重症依据临床表现 氧和、血液动力学、肾功能 肠功能是否耐药菌感染依据宿主相关因素 高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院 病人来源：社区、养老院、医院 耐药病原体流行状况,Macrolide resistant S. pneumoniae in Asian Countries: ANSORP 1998-2001,- 555 isolates- macrolide susceptibility- 216 S (38.9%)- 10 I (1.8%)- 329 R (59.3%)Vietnam88.3% RHong Kong 76.5% RTaiwan87.2% RChina75.6% RKorea85.1% R- ermB more common (50%) China, Taiwan, Sri Lanka, Korea.- mefA more common Hong Kong, Singapore, Thailand, Malaysia.- most countries MIC90 12 mg/L.,Song et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.,红霉素耐药肺炎链球菌表型和基因型,赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004;43(5):329-332/AAC,2004;48（10）:4040-4041,耐药表型,基因型,N=148,Risk factors for infection with ESBL producers outside hospital,Colodner et al EJCMID 2004 23, 163.,产ESBL细菌感染的危险因素,Prospective study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals30.8% 为医院获得, ICU中43.5%产ESBLsESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用2 d (OR= 3.9). 其它危险因素 TPN, 肾功衰竭,烧伤非ESBL危险:碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP耐药菌感染的危险因素,135 次VAP ICU变量 OR PMV7 days 6.0 .009先期ABs 13.5 7 days / prior ABs,Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531,Trouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.,铜绿VAP: 34株派拉西林耐药; 101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药（亚胺培南, 3代头孢和喹诺酮)增加铜绿对同种药物的耐药性,aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05,关注耐药病原体-近期应用抗菌药物与铜绿耐药,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,评估责任病原体评估病原体耐药性,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,应用耐药可能性低的药物到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？ 病人来源? 选择压力用当地的监测资料不越位！耐药交叉耐药资料,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,药效学指标反映体内活性 Pharmacodynamic Parameters（In Vivo Potency),0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentration,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性, -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure, -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40%,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间, -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,Baquero 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,老人感染特点,易发生细菌感染常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注,孕妇抗菌药药理,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺,乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx,杀菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated infections单药 vs 联合(monotherapy vs combination)：静脉 vs 口服(IV vs oral)疗程(duration),联合用药的理由,补充单一用药的抗菌谱不足！协同作用铜绿假单孢菌菌血症减少耐药？,联合治疗曾被成功地用于抗结核治疗用于减少耐药性在HAP和医院获得性血流感染中也缺乏结论性证据间接证据证明联合治疗可能有用 丹麦学者对19811995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进 行了耐药性分析 结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟 喹诺酮类耐药性水平较低 (MIC）,选择口服抗菌药物应该考虑,The Duration of Antimicrobial Therapy,Bacteria loa