病例：母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤Microsoft-Word-文档

【病例资料】 患者，女，72岁，因“全身多发斑丘疹和皮下结节4个月”于2010年7月5日收入北京协和医院血液科。 患者4个月前无诱因出现背部多发红色瘙痒性斑丘疹，直径约13cm，皮疹逐渐扩展至全身；并先后出现右颈背部、左乳、左大腿外侧直径约48cm无痛性皮下结节。患者自发病以来盗汗明显，体重下降4kg。检查 体检：背部、左乳、左大腿外侧多发皮下结节，直径约35cm，活动度欠佳，最大者位于右颈背部，直径约5cm，表面皮肤发紫，局部无压痛。全身可及多发红色斑丘疹，以躯干、背部为著，直径约13cm，皮疹稍高出皮面，疹间皮肤正常，部分伴色素沉着（图1）。双侧颈部、左侧腋窝、双侧腹股沟可触及直径约12cm质韧无痛性淋巴结，活动度可。心肺查体正常，肝脾不大。 实验室检查：血白细胞565109/L，血红蛋白116g/L，血小板81109/L。血清乳酸脱氢酶258U /L。脑脊液压力180mmH2O，脑脊液白细胞总数2106/L（均为单个核细胞）；脑脊液生化：蛋白066g/L，葡萄糖33mmol/L，氯化物120mmol/L。 胸腹盆CT：双侧腋窝区及腹股沟区见多发肿大淋巴结。 头颅MRI未见异常。 耳鼻喉科会诊：韦氏环未见异常。 骨髓涂片：增生明显活跃，可见5淋巴瘤细胞以及少许吞噬血细胞现象。骨髓TCR基因重排阴性。 骨髓染色体核型分析：46XX。 左乳皮下结节活检病理：镜下可见瘤细胞致密、弥漫分布，部分呈单行排列。瘤细胞单形性、中等大小，核圆形或略不规则，具有细微的团块状染色质，核仁不明显，类似淋巴母细胞或髓造血母细胞。细胞质稀少，可见核分裂相（图2），符合皮肤母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。 免疫组织化学结果显示：CD4(+)，CD56(+)，CD123(+)，EBER(-)，TdT(-)，CD138(-)，CD38(-)，MPO (-)，granzym EB(-)。诊断 入院后诊断为BPDCN（累及皮肤、淋巴结和骨髓）。治疗 给予CHOP方案化疗4个疗程以及鞘内注射，患者皮疹基本消退。2010年11月下旬患者再次出现皮疹和血小板减少，骨髓涂片检查发现淋巴瘤细胞，占65（图3），患者放弃进一步化疗。图1右颈部红色斑丘疹直径3cm，突出皮面，伴色素沉着；图2左乳皮下结节病理符合母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤苏木精伊红200；图3CHOP方案化疗4疗程后复查骨髓中淋巴瘤细胞占65%100【讨论】 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤BPDCN，又称母细胞性NK细胞淋巴瘤或无颗粒型CD4/CD56+血液皮肤肿瘤，是一种罕见的血液系统肿瘤。BPDCN具有高度的侵袭性，常累及皮肤、淋巴结及骨髓，对化疗和放疗均不敏感，预后极差。 BPDCN极为罕见，自1994年首例报道1以来迄今全球仅有150余例报道。由于其独特的免疫表型CD4、CD56，其细胞来源长期以来一直存在着争议。CD56的强表达使得BPDCN起初被认为来源于NK 细胞，并因此将其命名为母细胞性NK 细胞淋巴瘤（BLASTICNK-cellLymphoma，BNKL）。但BPDCN并没有表达NK细胞的其他标记。相反，其表达辅助T细胞标记分子CD4，而且BPDCN中也未曾发现EB病毒感染的证据。因此，2005年WHOEORTC分类将其更名为独立的无颗粒性CD4CD56 血液皮肤肿瘤（agranular CD4CD56 hematodermicNeoplasm）2，以体现其特殊免疫表型及皮肤受累的突出特点。但研究进一步发现，BPDCN与体内的浆细胞样树突细胞（Plasmacytoiddendriticcell，PDC）一样都有CD123（IL3受体的链）的强表达，且两者的其他免疫表型和生物学行为均很相似。因此，2008年WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将其命名为一组独立的BPDCN3。 BPDCN发病虽然以老年人多见，但各年龄阶段的病例均有报道4。中位发病年龄65岁，最小发病年龄仅为8个月，最大发病年龄高达96岁。男女比例约为25314。本病临床表现以皮肤改变最为常见，约85患者有各种形式的皮肤受累，皮损可表现为结节、红斑、挫伤样皮疹以及溃疡5。BPDCN的皮损可呈孤立或局限性分布，随着疾病进展，皮损呈多发甚至弥漫分布。除皮疹外，还可伴有肝脾及淋巴结增大。有研究显示，在起病初以单纯皮肤病变为首发表现的占57；以皮肤及淋巴结同时受累起病的占21；以皮肤及骨髓受累为首发表现的占11，同时累及皮肤、淋巴结及骨髓的占4；而无皮肤表现，仅以白血病起病的占75，起病初即有中枢神经系统受累者罕见，但疾病复发时往往可出现中枢神经系统累及6。发热、盗汗、消瘦等B组症状并不多见 7。辅助检查中常有全血细胞减少，其中以血小板减少最为突出7。 BPDCN的确诊依靠活检病理。BPDCN 的皮肤病理表现为中等大小、形态均一的原始淋巴细胞样或原始粒细胞样细胞在真皮层内弥漫分布，早期可在血管周或皮肤附属器周呈结节样或斑片状分布5。肿瘤细胞染色质细致、可见一个或数个核仁，核分裂相多见；胞质量少，胞质内无颗粒。BPDCN的肿瘤细胞具有特征性的免疫表型4：强表达CD4、CD56和CD123，部分表达CD45、CD68、TdT和S100；而无论B细胞标记（CD19、CD20、CD23、CD24、CD79和sIg）、T 细胞标记（CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、F1和TCR1）、NK 细胞标记（CD16和CD57）或髓系标记（CD13、CD14、CD15、CD33和CD117）均无表达5。CD123是IL-3受体的链，在PDC及BPDCN 中均有强表达，提示PDC及BPDCN 具有同源性。另外其EBV 检测为阴性，提示与EB病毒感染无关5。g 基因重排及T 细胞受体（TCR）重排均为阴性5。BPDCN患者的染色体常为复杂核型，以5q、12P、13q、6q、15q和9染色体缺失最常见，分别见于72 （5q）、64 （12P及13q）、50 （6q）、43（15q）及28 （9单体）的BPDCN 患者8。本例患者其皮肤结节活检免疫组织化学CD4，CD56，CD123，且EBER阴性，符合BPDCN 的免疫表型。BPDCN侵袭性强，进展较快，且目前尚无有效治疗手段，预后极差。BPDCN的中位生存期为14个月，年龄40岁的患者中位生存期为38个月，而年龄40岁的患者中位生存期仅10个月5。仅17的BPDCN患者生存期达2年，而生存期达5年者只有1例报道9。对63例BPDCN 患者的多因素分析表明10，年龄40岁、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）高表达（50）是其预后良好因素10，而年龄60岁是其独立危险因素5。BPDCN的治疗尚无统一方案。Dalle等9总结了47例BPDCN患者，其治疗方案包括未经治疗（3例）、局部放射治疗（5例）、单药化疗（3例）、联合化疗（32例）以及干细胞移植（4例），其完全缓解（CR）率达47，但复发率高，中位生存期仅167个月。remer等11对97例BPDCN 患者进行回顾性分析，根据其治疗强度不同分为4 组：A、强度低于CHOP方案的全身治疗或局部放疗；B、CHOP及CHOP样化疗方案；C、急性白血病化疗方案；D、自体及异体干细胞移植。结果表明在初次治疗后达CR或PR率4组差异无统计学意义，但治疗强度较弱组（A组及B组）患者会很快出现疾病复发，治疗强度较强组（C组及D组）其CR持续时间及总生存时间均显著优于治疗强度较弱组（A组及B组）。因此对于移植候选者推荐的一线治疗方案为大剂量化疗，达CR后行异基因移植。而对于年龄较大的患者，目前尚无统一有效的治疗方案。本例患者高龄，已无异基因移植条