雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断.ppt

雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科内分泌田秦杰 定义 由于雄激素靶器官上的雄激素受体 ar 出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足所表现的多种临床特征 称为雄激素不敏感综合征 ais 以往被称为 睾丸女性化 tf 发生率 临床较为少见原发闭经的6 10 出生男孩的1 20 000 1 64 000腹股沟疝手术的 女孩 中的1 2 ais特征 染色体为46 xy 46 xx 性腺为睾丸雄激素水平正常hcg刺激试验 反应正常 ar 与糖皮质激素 盐皮质激素 孕激素 雌激素 维生素d3和甲状腺素等受体类似分子量为110 114kda 由910 919个氨基酸组成一单链多肽由n 末端 dna结合和甾体结合三个功能结构域组成 ar ar n末端结构域 又称转录激活区 对靶基因的转录起关键作用 是与其它甾体受体差异最大的区域该结构域的大片段变异 对受体与激素的结合影响不大 但将不能诱导转录相关的酶 极大地影响转录活性 ar dna结合结构域 含有2个锌指结构 决定雄激素受体与靶基因dna作用的特异性激素 受体复合物以受体此部位识别并与激素反应元件结合后 刺激转录起始点附近形成起始前复合物并稳定该复合物 从而启动靶基因的转录该区域是甾体受体中最保守的区域 与其他受体有80 的相同序列 ar 甾体结合结构域 位于蛋白质的 末端 受体在此区域与配基接触与亲和雄激素与雄激素受体结合是受体激活的前提 该区域的丢失与变异 将导致受体无法与雄激素结合 ar异常 受体结合阴性受体结合数量下降受体结合质量异常热不稳定性受体水平的上调节缺陷配基与受体的解离加速对配基结合的特异性下降受体结合阳性 ar基因 x染色体长臂上 xq11 12 总长75 90kb 包括8个外显子与7个内含子 不编码蛋白质的内含子占绝大部分 而编码蛋白质的外显子总长 3kbar基因是一单拷贝x染色体基因 在46xy个体 由于无等位染色体 其微小突变即可表现出明显的异常 ais易被发现 雄激素作用尽管对生殖器官的发育是必须的 但其障碍却不是致命的 并不影响个体的存活由于雄激素是正常男性表型发育所必须的 其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现 即使是轻微的缺陷也会使病人主动就医由于ais是一种x 连锁隐形遗传病 杂合子没有临床表现 突变可通过无症状的杂合子女性代代相传 而在半合子的男性将有临床症状 比常染色体隐形突变容易发现 ar基因突变 缺失型 仅占5 10 包括整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失点突变型 最为常见 可导致 形成提前终止密码 导致受体合成不完整 截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的剪切位点发生突变 引起mrna的拼接异常点突变引起氨基酸替换 最为常见 约85 发生在甾体结合结构域插入型 3的非整倍数碱基的插入 将干扰mrna的翻译框架 形成移码突变外显子1中cag重复序列长度延长或缩短 ais分类 完全型睾丸女性化不完全型睾丸女性化reifenstein综合征 会阴阴囊型尿道下裂 男性不育综合征男性化不足综合征 ais分类 完全型 completeais cais 雄激素完全不起作用 女性表型 无男性化表现不完全型 incompleteais iais 雄激素效应部分丧失 女性表型有男性化表现 男性表型仅有男性化不足或不育 临床表现 完全型 女性体型 乳房发育阴 腋毛稀疏外生殖器女性表现发育幼稚盲端阴道 无宫颈 胚胎期 ais睾丸间质细胞分泌的睾酮由于ar异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性内生殖器官 ais睾丸支持细胞可分泌正常的苗勒氏管抑制因子 mif 苗勒氏管被抑制而没有阴道上段 宫颈 子宫和输卵管的发育泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮的影响 而形成阴道下段与女性外阴 临床表现 不完全型 不同程度的雄激素作用和表现女性 男性化男性 男性化不足 诊断 根据患者的病史和临床特征 结合染色体检查 激素测定 性腺病理结果 外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体与雄激素的结合力测定 雄激素受体基因改变的检测可明确诊断 诊断 病史 按女性生活的患者有原发闭经 可有腹股沟或阴唇内包块 部分患者出生后有外生殖器性别模糊 到达青春期后有阴蒂增大或男性化表现按男性生活的患者 到达青春期后有乳房发育或外生殖器发育不良 诊断 体征 cais 为女性体型 青春期有男子女性型乳房发育 阴腋毛无或稀少 女性外阴iais 外生殖器praderi v级 青春期有阴腋毛的发育 可有喉结增大 肌肉发达等 诊断 体检 cais 身高正常或高于女性的平均身高 有男子女性型乳房发育 阴腋毛无或稀少 女性外阴 大小阴唇发育较差 阴道呈盲端 无宫颈和子宫 性腺可位于大阴唇 腹股沟或腹腔内iais 有不同程度的男性化表现 如喉结增大 肌肉发达等 有阴腋毛发育 外生殖器性别模糊 可有阴蒂增大 阴唇融合 尿道下裂 小阴茎等 诊断 辅助检查 染色体检查 46 xy性激素测定hcg功能试验 hcg刺激后 血睾酮和双氢睾酮的正常增加 是诊断ais的必要条件 尤其在iais的鉴别诊断中非常重要超声检查 常显示无宫颈和子宫 但可能有苗勒氏管遗迹回声 常有性腺回声 性腺可位于大阴唇 腹股沟或腹腔内 激素测定 青春期前ais患者通常有与其年龄相符的lh和睾酮水平青春期后睾丸分泌睾酮增加 由于ar缺陷 导致睾酮对下丘脑 垂体系统的负反馈不足 使ais患者的lh水平高于正常男性fsh的分泌与正常男性水平相同或升高升高的lh又刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素由于升高的lh增加对间质细胞的刺激 雌激素的产量约为正常男性的2倍 因而青春期后雄激素不敏感综合征的睾酮和雌激素处在正常高限或升高 hcg刺激后 有血睾酮和双氢睾酮的正常增加 诊断 外阴皮肤活检 确诊雄激素不敏感综合征的基本方法 现仍是在细胞水平确诊雄激素不敏感综合征的方法外周血雄激素受体基因改变的检测与分析可达到分子水平的诊断 病理 性腺为发育不良的睾丸组织多数睾丸的间质细胞呈增生状态 曲细精管明显萎缩与僵硬 并被不成熟支持细胞所充盈 多数无生精现象ais患者 小于5岁的睾丸病理与未下降的睾丸相同 生殖细胞数量正常 大于7岁 则生殖细胞缺乏或仅见少量 ais中肿瘤的发生 发育不全或下降不良的睾丸容易发生肿瘤cais中长期升高的lh亦可刺激睾丸的间质细胞增生 进而发生肿瘤 ais中肿瘤的发生 scully ais中肿瘤发生率为6 9 46 xy单纯性腺发育不全 30 46 xy真两性畸形和xo xy性腺发育不全 10 田秦杰 cais的肿瘤发生率为19 2 年龄17 38岁支持 间质细胞瘤 支持细胞腺瘤性腺均位于腹腔或腹股沟内 ais中肿瘤的发生 肿瘤可分为生殖细胞和非生殖细胞肿瘤两大类生殖细胞肿瘤恶性程度较低 如原位癌 偶尔为精原细胞瘤 生殖细胞肿瘤恶变的危险随年龄增加而增加 20岁时恶变率约为3 5 50岁时可达30 非生殖细胞肿瘤包括支持细胞和间质细胞肿瘤 最常见的是腺瘤 其中支持细胞腺瘤最为常见 预防 ais为x 连锁隐性遗传 对一个女性携带者来说 其46 xy后代中患ais的可能性为1 2 其46 xx后代中有1 2是携带者重要的是发现该突变的杂合子携带者 以便遗传咨询 预防 目前利用分子生物学的方法 可以对家族性ais进行准确的遗传分析pcr sscp分析 外显子1中cag重复序列的长度多态分析 限制性酶切片段长度多态性分析 rflp 等对有ais家族史者 可进行产前绒毛或滋养细胞组织活检作dna分析对高龄孕妇 有遗传病史或有高危妊娠因素的孕妇 进行羊水穿刺确定胎儿性别为46 xy 而b 超声检查发现外生殖器为女性表型时 应高度怀疑 存在问题 雄激素水平低下 始基子宫 23例cais患者的激素测定结果 与正常男性相比 田秦杰 刘慧 郎景和 中国实用妇科与产科杂志 2004 20 12 723 725 ais睾酮水平低下的可能原因 长期升高的lh可能导致睾丸间质细胞的lh受体下降 即间质细胞lh受体发生下调节 引起睾酮继发性合成障碍 存在lh不敏感 睾酮合成过程中有关酶的缺乏 位于腹腔或腹股沟的睾丸长期受到不适合睾丸发育的温度影响 引起间质细胞退化而导致睾酮分泌下降 cais是否确实合并存在睾丸合成睾酮障碍 注意复查hcg刺激试验进一步观察和研究 苗勒氏管遗迹 ais中胚胎期mif的分泌和作用应是正常的 不应有苗勒氏管的发育rutgers 35 的ais患者可发现始基子宫和输卵管田秦杰 17 9 的cais有发育不良的输卵管和子宫 苗勒氏管遗迹 可能是在cais中睾丸本身分泌的mif不足或mif作用受到干扰临床检查中 即使有可触及的始基子宫 亦不应当除外cais的诊断 鉴别诊断 iais的鉴别诊断 部分患者可有睾酮低下的问题鉴别诊断5 还原酶缺乏间质细胞发育不全睾酮合成酶的缺乏hcg刺激试验有助鉴别 处理 可结婚不能生育 cais 手术 切除双侧性腺 疝修补术 手术时机仍有争议ais 青春期前发生肿瘤的危险性为3 6 因而建议25岁后切除性腺 以便女性第二性征更好地发育尽早手术切除性腺 最早可在2个月的新生儿中发现有原位癌 在青春期即有浸润性精原细胞瘤的报告术后 需行雌激素替代疗法 iais 需根据外生殖器畸形的程度决定性别的选择按女性生活 需切除双侧性腺 必要时行外阴整形或阴道成型术按男性生活 需行隐睾纠正和外生殖器整形 iais 如果诊断是基于分子水平的 因多数患者对常规剂量的雄激素反应不良 建议患者按女性抚养 并行性腺切除和外阴整形对那些ar结合质量异常和对人工合成的雄激素类药物有反应的 在超生理剂量或改变雄激素类型后 雄激素效应将可达到正常男性水平 这类患者在新生儿和青春期给予治疗仍可按男性生活 手术的时机和方式 决定于诊断时 患者的年龄患者的社会性别ais类型睾丸的部位外生殖器畸形的程度 术后评价和咨询问题 阴道发育不良骨量减少或骨质疏松心理治疗 术后评价和咨询问题 阴道发育不良可能会因影响性生活质量而导致患者出现焦虑和自卑应在青春期后给予适当的解释和辅导 对于阴道过短的 5cm 可进行适当的治疗 包括阴道再造整形术或阴道压力顶压法 术后评价和咨询问题 cais由于缺乏雄激素对骨骼的保护作用 在性腺切除前 已有不同程度的骨量减少或骨质疏松 性腺切除后会继续加重对性腺切除后的cais应进行雌激素替代治疗 除维持女性性征外 对防治骨质疏松亦有重要意义必要时需加用其它改善骨密度的治疗 如二磷酸盐 氟化物等 术后评价和咨询问题 心理治疗 非常重要通常应告知患者闭经 不育和恶变的危险及性腺切除的必要性对基因核型的问题 一般仅在患者坚持要求知道染色体分析结果时才予以告知 研究进展 kennedy氏病 少见的x 连锁遗传的运动神经元疾病 其特征是进行性肌肉萎缩和无力 ar外显子1中cag明显延长前列腺癌 突变后的ar不仅有可能被肾上腺来源的雄激素激活 也可能被抗雌激素药物 孕激素和雌激素激活男性乳腺癌 突变的ar获得了与雌激素反应元件结合的能力 进而激活了雌激素调节的基