斯沃(利奈唑胺)临床药理及PK PD临床应用与疗效.ppt

斯沃临床药理及pk pd临床应用与疗效 上海市静安区中心医院黄仲义 噁唑烷酮类抗菌药 斯沃 是继磺胺和喹诺酮后 第三类结构全新的合成抗菌药独特的作用机理 良好的抗菌活性 全面覆盖了革兰氏阳性球菌被认为是解决g 菌多药耐药的新方向和新希望 分子量 337 35 唯一阻止70s起始复合物形成的抗菌药物 影响细菌蛋白质合成起始阶段 与其他抗菌药几乎无交叉耐药 突破性的抗菌作用机制 斯沃抑制细菌蛋白质合成进而有效减少金葡菌致病因子的释放 bernardoketal antimicrobagentschemother 2004 48 546 55 斯沃的药代动力学优势 优良生物利用度 且食物对吸收无明显影响低蛋白结合率 呈非浓度依赖性良好组织穿透力不通过p450酶代谢 且对p450酶无诱导性 也不抑制其活性双通道清除 包括非肾清除与肾清除 提高临床应用安全性老年患者药代动力学无明显变化 故老年患者应用无需调整剂量 斯沃的药代动力学 吸收 口服吸收迅速完全 生物利用度100 故可进行序贯治疗达峰时间 1 2hr食物影响 与高脂饮食同服 tmax略有推迟 从1 5hr延至2 2hr 峰浓度约下降17 但auc0 与空腹相比无变化 斯沃的优势 分布 强大体液和组织穿透性 能迅速广泛分布于不同脏器组织中低血浆蛋白结合率31 且有浓度依赖特性稳态时平均分布容积40 50l唾液 血浆浓度比高达1 2 1 汗液 血浆浓度比为0 55 1 提示广泛分布能力 1 adaptedfromhoneybourned etal jantimicrobchemother 2003 51 1431 4and erratum 2003 52 536 2 geet etal antimicrobagentschemother 2001 45 1843 6 3 loveringac etal jantimicrobchemother 2002 50 73 7 4 pfizerinc dataonfile 5 gendjarsr etal asn isnwcn2001 abstract2205 强大的体液和组织穿透性 保证足量药物到达感染部位 斯沃组织浓度与血浆浓度的比例 1 graziani1988 2 matzke1986 3 albanese2000 4 georges1997 5 lamer1993 6 daschner1987 7 blevins1984 8 wilson2000 9 stahl1987 10 wise1986 11 frank1997 12 lovering2002 13 smpc 14 gee2001 15 gendjar2001 斯沃的药代动力学 代谢 肝代谢50 70 吗啉环开环氧化不经p450酶代谢 且对p450酶无诱导作用对重要p450酶同功酶1a2 2c9 2c19 2d6 2e1及3a4均无抑制作用 因此潜在药物相互作用发生率较低代谢物为非活性物 斯沃的药代动力学 排泄 肾清除占所给剂量80 85 其中30 为原型药物余为各种代谢物粪便排出所给剂量7 12 主要为代谢物 t1 2 成人5hr 4 26 5 4hr 3个月 16岁儿童 2 7hr 1 1 4 8hr 血透可清除 透析抽取率38 抗生素pk pd的临床应用 评估抗菌效应预防或延迟耐药性的出现确定药效参数以求得最大效应选择抗菌药物制订给药方案 pk pd的经典研究方法 采用体外细菌暴露于固定药物浓度或与体内药动学过程相近似的系列浓度研究pd效应应用最大效应模型结合抗菌药物杀菌力以预测药物效应 pk pd研究方法存在问题 引用血药浓度 而感染发生于组织或器官 但药物浓度并不分布至全身现知如需良好效应 细菌与药物应在同一时间存在于同一地点而取得血管外组织或器官的药物浓度较困难 故应寻找血药浓度的替代标记物 且应与感染部位浓度具有相关性 抗菌药物的组织穿透 以往解释组织具有均匀性 结合与非结合药物也具有均匀分布特性 此解释降低了 内酰胺及氨基糖苷类平衡 高估了喹诺酮和大环内酯细胞内的药物累积此外 药物尚有与组织间液蛋白及细胞内外膜的结合故从均匀组织解释而得到的药物浓度的应用有其局限性 组织间液浓度 组织间液浓度代表大多数细菌感染部位的浓度未与蛋白结合的血管内药物通过被动扩散可从血管释至组织 并迅速平衡高蛋白结合率对组织间液浓度会产生较大影响现证实可通过药时曲线及蛋白结合率预测组织间隙游离药物浓度 影响组织间液浓度因素 部分感染组织部位的扩散屏障抗菌药物物理化学特性疾病状态及对分布影响 上皮衬液浓度 elf 肺部感染时一较好的替代标记斯沃应用elf的临床效应 斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌mic90 contejejretal antimicrobagentschemother 2002 46 1475 1480 一项由25名健康志愿者参加的前瞻性 开放性研究 给予斯沃600mg po q12h 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 1 pharmacokineticsandintrapulmonaryconcentrationsoflinezolidadministeredtocriticallyillpatientswithventilator associatedpneumoniacritcaremed2005vol 33 no 7p1529 15332 intrapulmonarypenetrationoflinezolid journalofantimicrobialchemotherapy 2003 51 1431 1434 斯沃 肺组织浓度高 16例呼吸机相关性肺炎患者1 斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率100 10例行支气管镜检查的成年患者2 7例慢性阻塞性肺炎 3例非活动性肺部感染 斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率200 crucianimetal journalofantimicrobialchemotherapy 1996 38 865 869 一项对万古霉素 单剂量1g 静脉滴注1h 在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果 给药后时间 小时 平均浓度 g l或mg kg 4ug ml 万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌mic90值 根据pk pd制定给药方案原则 制订给药方案时应根据药物pk pd特点 参考相关pk pd参数属于时间依赖性的抗菌药 体内药物浓度超过mic 一般为mic90 的时间 即t mic是重要的pk pd参数 并与临床疗效有关既属时间依赖性 又有较长抗生素后效应的药物 auc24 mic是与疗效密切相关的pk pd参数 汪复等 实用抗感染治疗学 2005版 抗菌药物的pk pd分类 汪复等 实用抗感染治疗学 2005版 斯沃在12小时的给药间期内药物浓度始终高于金黄色葡萄球菌mic90 contejejretal antimicrobagentschemother 2002 46 1475 1480 一项由25名健康志愿者参加的前瞻性 开放性研究 给予斯沃600mg po q12h 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 万古霉素的目标auc mic 当mic增加时 auc也随之增加以达到目标范围 万古霉素auc mic比值越高 疗效越佳 moisepaetal amjhealthsystpharm 200015 s4 9 治疗呼吸道感染 万古霉素auc24 mic 345时 疗效更佳 一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素 进行剂量调整达到血药浓度在10 30mg ml 评价万古霉素auc mic与临床疗效关系的研究 moise broderpaetal clinpharmacokinet 2004 43 925 942 治疗时间 天数 10 20 30 细菌培养阳性率 0 20 40 60 80 100 治疗金葡菌肺炎 万古霉素auc24 mic 400时 细菌培养阳性率更低 万古霉素auc mic比值越高 疗效越佳 一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素 评价万古霉素auc mic与临床疗效关系的研究 1 张婴元等 中国抗感染化疗杂志 2003 3 138 142 mic增加时 静脉滴注1g万古霉素auc mic值远低于目标靶位 随着mic增加 万古霉素auc mic值降低 一项对男性老年健康志愿者 p平均年龄71岁