大输液的生产及其质量控制.docx

度。结果头孢唑啉钠 与 5% 葡 萄 糖、5% 葡 萄 糖 氯 化 钠、抗 坏血酸 15% 葡萄糖液配伍结果( 见图 1 3) 。3 讨论与小结实验结果表明，头孢唑啉钠粉针剂与 5% 葡 萄 糖、5% 葡 萄糖氯化钠注射 液 配 伍，48h 内 含 量 变 化 不 大。它 可 以 联 合 使用。头孢唑啉钠与抗坏血酸 5% 葡萄糖注射液配伍，24h 内 含量下降 8. 9% ，48h 下降 18. 4% ，影响不大，可以 联 合 使 用。 本品与上述 3 种静脉注射液联合配伍，澄明度无改变，无沉淀 和颜色改变，无气体生成。pH 均有较稳定的范围，但 随 时 间 的延长而略有增加。实验证明，紫外羟胺法用于头孢 唑 啉 钠 稳定性的研究比较满意。参考文献1赵汉臣，曲国君，王希海，等 . 注射药物应用手册M. 北京: 人民 卫生出版社，2003，878-880.2刘文英 . 药物分析M. 第 4 版 . 北京: 人民卫生出版社，1999.图 1 头孢唑啉钠与 5%葡萄糖配伍溶液图 2 头孢唑啉钠与 5%葡萄糖氯化钠配伍溶液2. 3 回归实验结果 平 均 回收率 97. 4% ，标准偏差 0. 007， 变异系数 0. 68% 。对照实验: 精 密 称 取 头 孢 唑啉钠约 1g，加入 10% 抗坏血 酸注射液 10mL 与 5% 葡 萄 糖 的混 合 液 500mL 内 混 匀。定图 3 头孢唑啉钠与抗坏血酸5% 葡萄糖配伍溶液时取样测定先霉素 V 含量、pH，同时观察澄明度，记录实验温大输液的生产及其质量控制 苏秋金( 福建省安溪县医药公司 泉州 362400)摘要: 大输液是医学临床上抢救和治疗病人的常用药和必备药，由于临床用药量大、给药 途 径 特 殊，决 定 了 其 药 品 质 量 安 全 的 重 要 性。输 液 生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应、澄明度与微粒问题。本人总结近十年从事大输液生产、质量管理工作的经验，结 合 输 液 生 产 实施 GMP 的质量要求，重点阐述了输液产品的特点、分类、质量要求以及生产过程的质量控制。关键词: 大输液; 生产过程; 质量控制中图分类号: 95 文献标识码: B 文章编号: 1006-3765( 2013) -11-0420-0034-031输液的概述大输液即最终灭菌大容量注射剂，临床用途广、临床用量输液的制剂特点及其临床应用是经过 静脉直接输注人 体，决定其质量控 制 的 重 要 性。随 着药品生产质量管理规 范( GMP) 的贯彻实施，要求全程控制药品的生产质量，以及 药品质量可追溯性。为此，要切实加强全员药品生产 质 量 意 识，把好药品生产过程中质量控制点，防止和杜绝差 错，确 保 持续稳定地生产出符合药品预定用途和注册要求的药品。大，是抢救和治疗病人的常用药和必备药。输液是经 静 脉 途径以滴注方式进入人体血液循环的，其治疗效果显著、起效迅 速，临床用量大，潜在的危险性也大，如果产品质量控制不严， 将直接关系到人的生命安危。大输液按其临床功用大致可分为体液平衡用 输 液、血 容 量扩张用输液、营养用输液、治疗用药物输液和透析造影剂等5 类1。输液产品在我国近十多年来发展较快，是目前医药 行业主要制剂之一。从输液产品生产历史来看，包装 容 器 也 经历了 3 个时期的变化。目前，在我国输液市场 上 存 在 的 包 材主要有玻瓶、塑 瓶、非 PVC 软袋和直立式软袋 4 种 形 式。 非 PVC 软袋输液包装技术安全、有效，符合药用和环保要求， 是大输液包装技术主要发展方向。含量控制 根据不同输液品种，按 照中 国 药 典 20102. 1年版二部要求进行中间体、成品含量测定，保证药品的主要成分含量符合法定标准。2. 2 pH 值、渗透压符合人体的生理要求1 人 体 在 正 常 生 理状态下，血液的 pH 值保持在 7. 35 7. 45 之间，为弱碱性。 输液产品的 pH 值应尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可 允许在 4 9 范围内。渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗 溶液输入静脉内。输液细菌内毒素检查合格2 细菌内毒素，也称热原，2输液的质量要求2. 3是微生物的代谢产物。依照中国药典2010 年版二部要求，输液产品细菌内毒素含量应小于 0. 25EUmL 1 。2. 4 输液异物，不溶性微粒检查符合规定4 输液中漂浮或 沉降的结晶、纤维、色点、黑点、玻璃屑等为异 物，还 存 在 肉 眼作者简 介: 苏 秋 金，男 ( 1968. 5 ) 。毕 业 于 莆 田 学 院 药 学 专 业 ( 本科) 。职称: 执业药师、执业医师、经济师。研究方向: 药品生产、经营。联系电话:0595-23288900，E-mail: suqiujin 126. com34Strait Pharmaceutical Journal Vol 25 No. 11 2013不能发现的不溶性微粒。中国药典2010 年版二部附录C规定，采用光阻法检测: 标示 装 量 100mL 的 静 脉 注 射 液，除 另有规 定 外，每 1mL 中 10m 的微粒不得超过 25 粒，25m 的微粒不得过 3 粒; 100mL 的静脉 注 射 液，每 个 容 器 中10m 的微粒 不 得 超 过 6000 粒，25m 的 微 粒 不 得 超过 600 粒。采用显微计 数 法 检 测: 标 示 装 量 100mL 的 静 脉 注射液，除另有规定外，每 1mL 中10m 的微粒不得超过 12 粒，25m 的微粒不得超过 2 粒; 100mL 的静脉注射液，每 个容器中10m 的 微 粒 不 得 超 过 3000 粒，25m 的 微 粒 不得超过 300 粒。反渗透法等制得的制药用水，不得含任何添加剂。为 保 证 纯化水的质量，应根据中 国 药 典2010 年 版 二 部 标 准，在 制 备 过程中每 2h 抽样检查部分项目 1 次，如酸碱度、硝酸盐、亚硝 酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化 物、不 挥 发 物、重 金 属、微 生物限度等。3. 2. 2 注射用水的质量控制: 注射用水为纯化水经蒸馏制得 的水，生产过程中，为保证注射用水的质量，需要合理 布 置 取 样点，如: 各使用点、总出水口、总回流口等，根据中国药典2010 年版二 部 标 准，进 行 pH 值、硝 酸 盐、亚 硝 酸 盐、总 有 机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度等项目检测。 且注射用水应在 85 以上保温或 70 以上保温循环使用，其 储存期不超过 12h。为此，要确保注射用水 的 合 格，应 严 格 按 照 GMP 标 准 操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒。在制 备 过 程 中，做好监测是重点: 重点监测水质指标( 如: 电导率、TOC、 微生物及其他理 化 指 标 ) 。 确定水系统运行中关键参数， 水质指标的警戒值和纠偏值。其 它 质 量 要 求1 输液产品质量要求还包括: 必 须 无2. 5菌，即不得含有任何微生物; 无毒性反应，使用后不能 对 血 象有异常的变化，不得损害肝、肾功能，无致敏性及对人 体 血 压 的影响等副作用; 不得添加任何抑菌剂和防腐剂。3输液生产的质量控制药品生产质量 管 理 规 范 ( GMP) 强调的药品生产质量 管理主要是过程的控制，即药品的质量管理必须贯穿生产的全过程。正如 GMP 理论所阐述 的，药品的质量是设计、制 造 出来的，不是检验出来的。为此，要确保生产 合 格 的、使 用 安 全的输液产品，必须把好产品生产过程中的各个质量控制点， 严控输液生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差 错 等 风 险。3. 33. 3. 1输液中间体的质量控制中间体含量的控制: 只有中间体含量符合企业的内控标准，才能保证成品的含量合格。我 厂 ( 福建安溪制药有限 公司) 对常规输液葡萄糖注射液的含量的内控标准是 97% 103% ，国家药典 标 准 是 95% 100% 。为 此，生 产 线 的 工 艺 员对生产过程中的每一批 / 次输液中间体必须进行含量检测，及时指导配制工序进行必要的调整投料或增加溶剂 ( 注射用水) 。3. 1原料、辅料的采购和使用3. 1. 1 原料、辅料的质量对输液质量影响 较 大3: 药 品 生 产企业的原料、辅料 采 购，必须通过正规合法渠道，选 择 有营 业执照、药品生产经营许可证 /药品经营许可证 、GMP/GSP证书等证照齐全，供货有保障，市场信 誉 良 好的，较具规模的供应商，并建立固定供货单位。在确定供货单 位前，要对其生产能力 / 供应能力、质量保证体系 及 其 它 可 能影响产品质量的相关因素进行调查了解和综合评 估。原 料、 辅料进厂应逐批检验，尤其对原料的含量、重金属、溶 液 的 澄 明度与颜色等项目需严格控制。一旦由于市场变化或产品质 量问题，需要更换供货商，应严格把好供应商的审核 关，对 供 应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。对首营企业的原料、辅料要进行生产 投 料 前 工艺验证，验证结果符合规定后方可使用。3. 3. 2中间体 pH 值的控制: pH 值对输液产品的稳定性起着决定性的作用，输液产能可能发生的水解、降解、氧化、脱色等变化都与 pH 值有关。人体在正常生理状态下，血液的 pH 值 保持在 7. 35 7. 45 之间，若药液的 pH 值过高或过低，输注至 人体内，就难以适应。为此，在输液生产质量 控 制 过 程 中，其 pH 值的调整，既要考虑到药物的化学稳定性、溶解性等问题，又必须考虑到人体使用的生理耐受性，以 确 保 用 药 安 全、有 效，输液产品的 pH 值 常 控 制 在 4 9 范 围 内。如: 酰 胺 类 药 物，溶液的 pH 值越 低，其 稳 定 性 越 差; 酯 类 药 物，溶 液 的 pH 值越高，其稳定性越差。我厂葡萄糖注射液、氯 化 钠 注 射 液、氧氟沙星氯化钠注射液的 pH 值的内控标准值分别为 3. 8 4. 5、5. 0 6. 5、3. 5 7. 5。经 质控部门多年留样产品跟踪检 测，葡萄糖注射液 以 pH 值 为 4. 0 左 右，药品质量最稳定; 氧 氟沙星氯化钠注射液以 pH 值为 6. 5 7. 0，其溶液色泽无色、 澄明性最稳定。在输液生产中，生产企业应制订高于法定药品质量标3. 1. 2准的内控标准3: 为保证输液产品质量，制剂企业应严把原 料、辅料的入库验收关，杜绝使用过期、不合 格 原 料、辅 料，生 产投料前，必须对每批的原料、辅料进行规定项目的 全 检，合 格后方可领料、使用。3. 2 注射用水的质量控制 注射用水是制备输液的溶剂，是输液产品生产必需的最大“原料”，也是输液出现热原的主要 原因。注射 用水也用于直接接 触药品的输液瓶、丁 基 胶 塞( 复合膜丁基胶塞) 、输送管道、容器具、灌装设备等的最终清 洗。3. 2. 1 纯化水的 质 量 控 制2: 纯 化水是制备注射用水的原 料，2010 年 版 GMP 要 求，制药用水至少应当采用饮 用 水，并 对原水的水质进行定期监测。饮用水经蒸馏法、离子交换法、中间体的微粒及澄明 度 的 控 制: 只有中间体微粒、澄3. 3. 3明度含量控 制 合 格3，才能保证成品的质量。为 此，除 了 每批 / 次要定时、不定时抽样检测输液中间体的微粒、澄明度外， 还应最大限度地减少或杜绝产生微粒和澄明度不合格的各项 因素。如: 经常检查药液输送过滤系统，所 使 用 的 滤 材 ( 滤 芯) ，在使用 前后认真做好起泡点试验; 选用优质的输液瓶 ( 袋) 、丁基胶塞( 复合膜丁基胶塞) ，并确保清 ( 漂) 洗达到要 求; 严格按照 GMP 的 要 求，定期检查生产车间空气净化系 统3，对生产车间洁净区域进行悬浮粒子、沉降菌等定期、不35海峡药学 2013 年 第 25 卷 第 11 期定期的检测。洁净区内操作人员是净化的主要对象，也 是 最大的污染源，要注重个人卫生习惯3。为此，要确保输液成品的合 格，应调节好输液中间品 pH 值，测定含量符合企业内控标准，药液精滤至澄明度 合 格，方 可进入下一道灌装工序。疗性抗生素类输液、营养性输液氨基酸等。如我厂生 产 的 硫酸西索米星氯 化 钠 注 射 液，采 用 105 、30min 灭 菌 条 件。有 的输液产品，甚至可以在灭菌药品出柜后，进行急剧 降 温，从 而减少有关物质的生成，确保有效成分的含量。关于 灭 菌 条 件，近 几 年 来，增 加 F0 值 ( 标 准 灭 菌 时 间，min) 进 行 动 态 监 控，对于热不稳定药物要求 F0 值不低于 8min，其他药物则常 用 12min。为增强安全性，输液灭菌工艺设计上，对 F0 值一般 增加 50% ，如 规 定 F0 10min，在实际操作中应控制 F0 15min 为好，对热敏感的输液品种除外。当然，要确保输液产 品灭菌合格，还必须按照 GMP 设备验证 要 求，定 期 对 灭 菌 柜 进行生产工艺验证。3. 4输液配制过程中针用活性炭的合理使用 配 制 输 液 时常用针用活性炭吸附热源、杂质和色素。活性炭还有 助 滤 作用，在原料质量较差或配制输液澄明度不好情况下，用活性炭 处理后可使澄明度提高。活性炭的吸附能力除与其自身的质 量有关外，还与用量、处理次数、溶 液 的 温 度、pH 值 以 及 接 触 时间等有关。根据经验，活性炭分次吸附较 一 次 吸 附 好。活 性炭的吸附作用随温度的升高而增加，使用时一般采用加热 煮沸，再冷至 45 50 ( 临界吸附温度) 时过滤的方法。活性 炭在酸性溶液中 吸 附 力 最 强，在碱性溶液中有时会出 现“胶 溶”或脱吸附作用，反而使溶液中的杂质增加。再者，由于活 性炭对个别原料有吸附作用，若按常规配制方法，要考虑增加 原料的理论投料量。活性炭的用量视品种、原料的纯度而定， 一般为所配制溶液总体积的 0. 01% 0. 5% ，我 厂 葡 萄 糖 原 料采用河北圣雪葡萄糖厂生产的无水葡萄糖，葡萄糖注射液 配制过程中，其活性炭使用量在 0. 3% 左右。3. 5 输液细菌内毒素风险与控制1 输液产品的细菌内毒 素污染主要来 自 两 个 方 面: 一 是 物 料 ( 原 辅 料、内 包 材) 本 身 携带的细菌内毒素。二是产品中能产生细菌内毒素的活微生 物，在灭菌前繁殖代谢产生。采取的控制措施: 可根据原辅 料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。 在成品生产中合理使用活性炭，一方面达到降低细菌内毒素 的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。可 通 过 清 洗及清洗验证消除内包材携带细菌内毒素的风险。大容量注 射剂的玻璃瓶、丁基胶塞( 复合膜丁基胶塞) 的清洗效果验证 应包含细菌内毒项目。风险的控制关键在于控制产品灭菌前微生物污染水平以 及灭菌前各工艺步骤的时限。应注意虽然终端过滤器能截留 药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已有的细菌内毒 素无效，因此，控制配制工序的微生物污染和配制工序时间相 对重要。输液用接触药液包材的质量控制3 在输液生产过程3. 7中，直接接触药液的包材主要有输液瓶、塑料瓶、塑料 袋 和 直立式软袋、丁基 胶 塞 ( 复合膜丁基胶塞) 等，输液瓶应用硬质 中性玻璃制成，塑料瓶多采用聚丙烯材料制成，塑料袋由无毒 聚氯乙烯制成。使用前，应经逐批检验合格，并 按 GMP 要 求 所制订的标准操作规程进行严格处理，方可投入使 用。输 液 容器、丁基胶塞( 复合膜丁基胶塞) 洗涤洁净与否对澄明度影 响较大。再者，选用外径与输液瓶、丁基胶塞相配套的封口铝 盖，确保封口严密性，在生产联动线上，轧盖岗位应随 时 观 察 轧口松紧度，对轧口不紧松动的输液，应剔出处理，以 免 灭 菌 时冒塞或贮存时变质，这也是保证输液瓶包装大输液产品质 量不可忽视的一关。输液成品可见异物( 澄明度) 的检查4 输液灭菌冷却3. 8后，包装前应进行逐瓶进行可见异物 ( 澄 明 度) 检 查，应 严 格按照中国药典2010 年版二部附录H 规定的方法，用目检 视( 灯检法) ，应符合关于澄明度检查判断 标 准 的 规 定，检 查 白点、白块、纤维、玻屑及其他异物等项目，合格的方可进入外 包装工序。4结论本文结合本人从事近十年的大输液生产、质量 管 理 工 作的经验，从大输液生产全过程质量控制进行阐述，与医药制造业同行共 同 探 讨，以 提 高 输液产品的生产质量，贯 彻 实 施 GMP，严格执行国家药典标准，确