螺杆菌属及其相关性疾病.doc

螺杆菌属及其相关性疾病范学工；彭小宁主题词：螺杆菌属/致病力；螺杆菌属/分离和提纯引言1982年澳大利亚学者Marshall和Warren首次从人胃粘膜组织中分离出幽门螺杆菌（H. pylori）。目前，H. pylori作为人消化性溃疡、慢性胃炎的最重要病因，及与胃癌的 密切联系已为国际医学界所确认1-35。H. pylori的发现成为了胃肠疾病研究史上的里程碑式事件，并由此激发了20年全球范围内的研究热潮. 已经明确，H. pylori代表一个新的菌属，除H. pylori外，从雪貂胃内分离到的螺旋型细菌被正式命名为H. mustelae，是该菌属的第二位成员。后又从平顶猴胃内分离到H. nemi strinae，从猫胃内分离到H. felis36。迄今为止，已从各种哺乳动物和鸟类肝、肠、肾等部位鉴定出20余种螺杆菌37。它们的致病潜能如何，与人类疾病关系臬，近来已引起研究者人的兴趣和关注。1 胃内螺杆菌及其相关性疾病1.1 分类及其宿主 目前已从人和其他动物的胃内鉴定出10种螺杆菌，其中8种是通过培养分离，另外2种未能成功培养37（表1）。表1 胃内螺杆菌及其宿主名称主要宿主标准株主要疾病H. acinonychis豹ATCC51101T胃炎H. bizzozeroni 狗ATCC700030T?Candidatus Helicobacter bovis 牛 无?H. felis猫，狗ATCC49179T慢性胃炎，萎缩性胃炎，胃肿瘤H. heilmannii人，非人灵长类无急、慢性胃炎，胃溃疡Candidatus Helicobacter suis猪无?H. mustelae雪貂ATCC43772T慢性胃炎H. nemestrinae猴ATCC49396T ?H. pylori人，猴ATCC43504T慢性胃炎，消化性溃疡，胃癌，胃淋巴瘤H. salomolis狗CCUG37875T?H. suncus麝Kaz-1 慢性胃炎H. heilmannii与Candidatus Helicobacter suis可能为同一细菌。1.2 相关性疾病 近年来的研究发现，H. pylori 感染除了是人胃肠道疾病如消化性溃疡、慢性胃炎的重要病因外，还可能与胆道系统疾病、心脑血管系统疾病、慢性胰腺炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、自身免疫性血小板减少性紫癜、儿童发育迟缓等有关。与H. pylori感染不同，自然感染H. mustelae的雪貂发生以单核细胞浸润为特征的胃炎，实验还证明H. mustelae可刺激胃上皮细胞增殖，感染H. mustelae的雪貂可发生胃癌、胃淋巴瘤38，39。给无菌猫胃内灌注H. felis仅诱发轻微的胃炎，但实验感染H. felis小鼠在48wk72wk内胃粘膜萎缩，无菌小鼠长期感染H. felis可产生胃淋巴瘤40，41。已有研究发现H. acinonychis感染与豹胃炎相关42，但其病因学意义尚待阐明。人感染H. heilmannii常出现胃炎，但胃炎程度却没有H. pylori感染严重，与H. pylori感染类似，H. heilmannii感染还可出现胃溃疡、胃腺癌、胃淋 巴瘤43，44。最近报道有5例胃淋巴瘤患者通过抗H. heilmannii治疗后得到缓解45。但由于人群中H. heilmannii感染率低，其临床意义还有待进一步评价。Candidatus Helicobacter bovis，H. nemestrinae，C andidatus Helicobacter suis，H. bizzozeroni和H. salomolis尚缺乏相关的临床评价。2 肠肝内螺杆菌及其相关性疾病2.1 分类及其宿主 除了胃内有螺杆菌外，在人和其他哺乳动物及鸟类的肠肝内同样有螺杆菌存在，目前已报道达近20种37（表2）。这些肠肝内螺杆菌（Enterohepatic Helicobacter species，EHS）有与胃内螺杆菌相类似的形态学和生理、生化特征。表2 肠、肝内螺杆菌及其宿主名称主要宿主标准株主要疾病H. bilis小鼠，狗，人ATCC51630T多灶慢性肝炎H. canis狗，人ATCC75140T肠炎，慢性肝炎H. cinaedi人，仓鼠ATCC35683T急性腹泻，菌血症，关节炎H. cholecystus仓鼠ATCC700242T胰腺炎，胆管炎，肝炎H. fennelliae人ATCC35684T肠炎，菌血症H. hepaticus小鼠ATCC51448T急、慢性肝炎，肝细胞瘤，肝癌，炎症性肠病H. murudarum大鼠，小鼠ATCC49282T胃炎H. pamntenis鸟，猪 ATCC51478T ?H. pullorum人，鸡ATCC51801T胃肠炎，慢性肝炎H. canadensis人NLEP16143腹泻H. rodentium小鼠ATCC700285T?H. trogontum大鼠 ATCC700114T ?H. typhlonicus小鼠 MU96-1T盲肠炎H. mesocricetorum仓鼠 MU97-1514T?Helicobacter sp. flexispira羊，狗，人，小鼠ATCC43966 慢性腹泻H. mainz 人ATCC51800 ?H. westmeadii人无 ?2.2 相关性疾病 越来越多的证据表明，这些EHS与人类及某些动物的胃肠炎，肝炎及肝癌的发生相关，其中5种EHS，即H. pullorum，H. hepaticus，H. bilis，H. cholecystus，H. canis与某些动物肝脏疾病有明确的关系46，而H. hepaticus（肝螺杆菌）最引人瞩目。1994年分离发现的H. hepaticus是某些品系小鼠慢性肝炎、肝硬变、肝癌及炎症性肠病的病原因子之一，尤其是给健康小鼠胃内灌注H. hepaticus悬液，可成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型47，迄今已成为研究螺杆菌与肝病的最佳模型。在对其致病机制进行研究中发现，H. hepaticus感染导致A/JCr鼠中慢性活动型肝炎与Th1细胞介导的免疫反应有关48。用PCR/SSCP方法检测了感染H. hepaticus的A/JCr小鼠肝脏肿瘤的ras和P53基因突变情况，结果没有发现一例有N-ras，K-ras，H-ras的外显子1和2及P53的58外显子发生突变，从而认为H. hepaticus可能不是直接损伤DNA，而是通过其他机制或作用于其他靶基因致瘤49。还有研究发现感染H. hepaticus小鼠肝癌发生与周期素D1（cyclin D1）过表达引起的肝细胞异常增殖有关50。用免疫组化和蛋白印迹方法检测H. hepaticus感染A/JCr鼠肝病变的不同阶段，包括非瘤组织、癌前病变肝组织和肝脏肿瘤组织以及年龄相关对照的EGF，TGF-，cyclin D1，CDK4和C-Myc，结果发现EGF，TGF-在早期阶段就增高，在肿瘤组织中EGF明显增高，而cyclin D1、CDK4和C-Myc在所有感染的肝脏组织明显增高，在肝脏肿瘤组织中最高。而cyclin D1/ CDK4复合物在肿瘤中也增高。这提示生长因子、细胞周期蛋白、转录因子的共同作用可能在H. hepaticus相关性肝脏肿瘤的发病机制中具有重要的作用51。最近报道发现40%慢性肝炎患者H. Hepaticus的血清反应呈阳性52。H. cholecystus与仓鼠的胰腺炎和胆管炎发生可能有关53。H. canis是从患腹泻的狗和患有胃肠炎的人粪便中分离的，但后来从正常猫的粪便中也分离出H. canis，因而其病因学意义有待阐明54，55。智利人慢性胆囊炎的胆囊粘膜与胆汁中有螺杆菌16SrRNA存在，测序证明为H. bilis，H. pullorum，Heli cobacter sp. flexispira56。在原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬变患叩母卧啾瓯局蟹致莞司6SrRNA存在57。新近在8例肝癌标本中发现了螺杆菌16SrDNA存在，测序证明与H. pylori具有99%同源性，但由于是部分16SrDNA序列，而不能肯定是哪一种螺杆菌58。但也有相反的报道，在73例德国人慢性胆囊炎患者胆囊中，用上述同样的策略和方法却未检测出螺杆菌16SrRNA59。其他如H. cinaedi与H. fennelliae可引起人急性腹泻，尤其引起免疫缺陷者如AIDS患者出现胃肠炎及菌血症60。H. pullorum与H. canadensis感染可导致人急性腹泻61，62。H. bilis是从高龄实验小鼠的肝胆系统和肠道分离的，已知与慢性多灶性肝炎相关。Helicobacter sp. flexispira感染可引起人及其他一些动物慢性腹泻63。3 研究现状与展望3.1 研究现状 实际上，怀疑胃、十二指肠疾患的发生与某种细菌感染有联系已有100多年的历史，但直到最近20年从人和其他动物的胃肠内分离到多种具有尿素酶活性的螺杆菌后才得以证实。大量实验及临床研究证明，H. pylori是一些慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡等胃肠疾病的重要发病因素，曾经叫人不可思议的感染因子乃胃炎及消化性溃疡之病原的理论终被确立，使慢性胃炎、消化性溃疡等疾病的治疗大为改观。其与胃癌、胃淋巴瘤密切的联系亦为许多研究所肯定，1994年世界卫生组织将H. pylori列为第一类生物致癌因子，人类第一次将细菌感染与癌症的发生联系起来64-126。随后又从人及其他哺乳动物和鸟类的肾、肝、肠等部位鉴定出20多种螺杆菌，螺杆菌的种类及相关性疾病谱不断扩大。尤其是1994年发现的H. hepaticus成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型，进一步丰富了细菌致癌理论和肝炎的病因学内容 127。但是螺杆菌与疾病的关系仍远未阐明：虽然H. cinaedi和H. fennelli ae在一种灵长类动物成功地复制出腹泻动物模型；H. hepaticus在小鼠体内也成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型；H. pylori在豚鼠和蒙古沙鼠体内已诱发出急性胃炎，胃糜烂，胃溃疡，萎缩性胃炎，肠上皮化生，长期感染H. pylori已诱发蒙古沙鼠的胃癌出现；但是目前发现的很多螺杆菌都是“慢细菌”（slow bacterium）128，仅引起宿主轻微的炎症反应. 如H. heilmannii在非人类灵长类动物及其他天然宿主中仅引起轻微的炎症，大多数螺杆菌感染狗彩侨绱有的螺杆菌在不同的宿主，其导致的临床表现有差异，如H. hepaticus感染某些品系小鼠引起的慢性活动性肝炎并不严重。因而大多数螺杆菌的病原学意义尚未完全明了。对大多数螺杆菌的流行病学，传播方式及致病机制知之甚少。发现H. pylori感染与人类疾病的相关性是通过长期的病例对照及实验性治疗来实现的，但要使用大样本和长期跟踪的方法来研究除人以外的宿主是不现实的，因而对很多螺杆菌相关性疾病研究进展不大。虽然目前发现螺杆菌感染与疾病的关系常有一定宿主特异性，但一些新出现的传染病（如莱姆病）提示，在其天然宿主无害的细菌可导致其他动物和人的疾病。目前除了H. pylori外，其他螺杆菌与人类疾病关系的研究甚少。螺杆菌是一个新的菌属，其成员之间有很多类似的特征，在H. pylori及相关性疾病研究不断取得新成就的同时，近来国际上已重视对其他螺杆菌及其相关性疾病的研究。3.2 加强螺杆菌的基础研究 1997年底已完成对H. pylori基因组全序列测定，这对于研究其致病机制是具有重要意义的。因而，选取目前与疾病关系比较明确的一种螺杆菌（如H. hepaticus）进行基因组全序列测定及克隆致病基因，国内许多研究机构已经具备这个条件。3.3 重视EHS与人类疾病关系的研究 目前已发现5种螺杆菌H. hepaticus，H. pullorum，H. bilis，H. cholecystus和H. canis与某些动物肝脏疾病有明确的关系，国际上也有几个研究小组在慢性肝胆疾病及肝癌患者的肝胆组织中发现螺杆菌核酸存在，因此螺杆菌与人类肝胆系疾病的关系研究开始受到关注，估计会成为今后这一领域的研究重点之一主要方向有：由于很难获得人正常肝胆组织标本，开发非侵入性血清学诊断方法势在必行，通过病例对照，开展慢性肝胆疾病及肝癌患者的其他螺杆菌的血清流行病学调查。目前尚无从人肝胆组织中成功培养出螺杆菌的报道，因而培养方法的突破甚为重要。在目前共有序列PCR方法的基础上结合血清流行病学调查，利用PCR-RFLP及代表性差异展示技术（RDA）确立螺杆菌与疾病的相关关系，同时随着螺杆菌基础研究进展建立免疫组化诊断方法等。慢性肝病，包括慢性肝炎、肝硬变和肝癌是严重危害我国人民身体健康的最主要疾病之一，尽管不断有新的肝炎病毒被发现，但仍有部分慢性肝病和肝癌的病因不明。目前大多数研究者将注意力集中在肝炎病毒的寻找上，是否部分肝病或肝癌是由螺杆菌感染所致？即使病因明确者，也可能重叠螺杆菌感染。螺杆菌与肝炎病毒在慢性肝病和肝癌发生过程中是否具有协同作用 既往对“嗜肝细菌”认识不足，未将慢性肝病和肝癌的发生与细菌感染联系起来。螺杆菌与人类肝胆系疾病关系的研究无疑将丰富肝炎和肝癌的病因学内容，对阐明螺杆菌属细菌致癌机制具有重要意义，并为最终使用抗生素防治这类患者提供了可能。中南大学湘雅医院 湖南省长沙市 410008范学工，博士，教授，博士导师，副院长. 发表第一作者论文50余篇，主要从事螺杆菌相关性疾病和病毒性肝炎研究.4 参考文献1 仇军文, 胡家露, 吴开春, 乔文, 季万胜, 施丙龙, 彭道荣, 樊代明. 多重聚合酶链反应鉴定幽门螺杆菌基因型. 世界华人消化杂志, 2001;9:34-382 陈世耀, 王吉耀, 纪元, 张希德, 朱畴文. 幽门螺杆菌与蛋白激酶C在胃癌及癌前病变基因突变中的作用. 世界华人消化杂志，2001;9:302-3073 徐俊荣, 张沥, 闫小君, 崔大祥, 江红, 韩锋产. 幽门螺杆菌尿素酶C基因的克隆及测序. 世界华人消化杂志，2001;9:308-3114 胡维杰, 李宁生, 王淑丽, 刘炯, 屠振兴, 许国铭. 中国人感染幽门螺杆菌 中检出cag的结构差异. 世界华人消化杂志，2001;9:405-4095 杨艺, 邓长生. 一种分离和鉴定幽门螺杆菌的培养基. 世界华人消化杂志, 1999;7:6406 刘海峰, 刘为纹, 房殿春. 胃癌及其癌前病变中细胞凋亡与细胞增殖间关系的研究. 世界华人消化杂志, 1999;7:649-6517 钟平, 吴昆详, 徐帆洪, 许春娣, 徐家裕. 中国幽门螺杆菌cagA克隆和基因序列分析. 世界华人消化杂志, 1999;7:669-6728 张玲霞, 张沥, 张宁霞, 刘永国, 阎小君, 韩锋产, 侯瑜. 幽门螺杆菌CagA与胃十二指肠溃疡发病关系的病例对照研究。世界华人消化杂志, 1999;7:700-7019 张玲霞, 张沥, 张宁霞, 刘永国, 阎小君, 韩锋产, 侯瑜. 西安市儿童CagA阳性幽门螺杆菌感染血清流行病学调查. 世界华人消化杂志,1999;7:702-70310 夏华向, 张贵水. 细胞凋亡与增殖在幽门螺杆菌感染致胃癌中的重要作用. 世界华人消化杂志, 1999;7:740-74211 Wang T, Fox JG. Helicobacter pylori and gastric cancer: Kochs postulates fulfilled. Gastroenterology, 1998;115:780-78312 韩锋产, 阎小君, 侯瑜, 肖乐义, 郭晏海, 苏成芝. 胶体金免疫层析法检测抗幽 门螺杆菌细胞毒素相关蛋譇抗体. 世界华人消化杂志, 1999;7:743-74513 卢世云, 潘秀珍, 彭孝伟, 施作霖. 幽门螺杆菌感染对胃病细胞动力学的影响. 世界华人消化杂志, 1999;7:760-76214 高利利, 梁浩, 纪小龙. 幽门螺杆菌相关性胃MALT淋巴瘤的发病机制及治疗. 世界华人消化杂志, 1999;7:789-79015 梁后杰, 高晋华, 刘为纹, 房殿春, 门荣甫. 幽门螺杆菌培养滤液长期作用下大鼠胃粘膜组织学的变化. 世界华人消化杂志, 1999;7:861-86316 盛涛, 张建中. 幽门螺杆菌尿素酶研究现状. 世界华人消化杂志, 1999;7:881-88417 汤绍辉, 罗和生. 幽门螺杆菌CagA及VacA基因的研究进展. 世界华人消化杂志, 1999;7:885-88618 郑日男, 王福山, 耿光三, 武寒霄. 延边地区幽门螺杆菌与胃十二指肠疾病. 世界华人消化杂志, 1999;7:90919 卢世云, 潘秀珍, 彭孝伟, 施作霖. 幽门螺杆菌感染与胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡. 世界华人消化杂志, 1999;7:975-97720 刘节, 陈素兰, 刘茜. 食管癌中幽门螺杆菌感染与P53表达. 世界华人消化杂志, 1999;7:996-99721 高晋华, 梁后杰, 刘为纹, 房殿春, 王振华. 幽门螺杆菌清除前后胃粘膜C-myc蛋白和表皮生长因子受体的变化. 世界华人消化杂志, 1999;7:1018-101922 全俊, 范学工. 幽门螺杆菌感染与胃癌发生的实验研究进展. 世界华人消化杂志, 1999;7:1068-106923 郭飞. 幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变与c-met原癌基因蛋白表达的关系. 中华医学杂志, 1998;78:48824 张锦坤. 胃幽门螺杆菌与胃癌发病机制关系的分子生物学研究. 临床消化病杂志, 1998;78:48825 庄则豪, 陈玉丽, 王承党, 陈奕贵. 胃粘膜组织幽门螺杆菌感染与TGF-1表达的关系. 世界华人消化杂志, 1999;7:1090-109126 庄则豪, 陈玉丽, 王承党, 陈奕贵. TGF-1及TGF-1受体在胃癌及癌前病变中的表达. 世界华人消化杂志, 1999;7:507-50927 施有奎, 谢鑫友, 林洁, 钱可大, 劳征虹, 何世华, 陈一平. 胃幽门螺杆菌亚硝酸盐还原酶及亚硝胺合成酶活性的测定意义.世界华人消化杂志， 2000;8:113-11428 吴超, 邹全明. 幽门螺杆菌粘膜疫苗的研究进展. 世界华人消化杂志， 2000;8:203-20529 Guy B, Hessler C, Fourage S, Haensler J, Lafay E, Rokbi B, Millet MJ. Systemic immunization with urease protects mice against Helicobacter pylori infection. Vaccine, 1998;16:850-85630 庄小强, 林三仁. 幽门螺杆菌与胃癌的研究进展. 世界华人消化杂志，2000;8:206-20731 张联, 马骏岭, 刘伟东, 江骥, 潘凯枫. 胃癌多因素化学干预研究-高危人群抗幽门螺杆菌感染的结果与分析. 中国肿瘤临床, 1998;25:338-34032 张万岱, 萧树东, 胡伏莲, 胡品津, 徐智民. 幽门螺杆菌若干问题的共识意见. 世界华人消化杂志， 2000;8:219-22033 李子俊, 蒋涛, 邹伟民. 酶联免疫吸附法检测唾液中幽门螺杆菌抗体的价值. 世界华人消化杂志， 2000;8:241-24234 李侠, 王洪, 郝良纯, 江逊, 张燕, 徐华, 尹燕兰 刘杰. 儿童厌食伴消瘦与幽门螺杆菌感染的相关性. 世界华人消化杂志， 2000;8:25535 许春娣, 陈舜年, 徐家裕. 儿童幽门螺杆菌感染的流行病学研究. 中华儿科杂志, 1999;37:308-30936 范学工. 历史回顾. 见: 范学工, 夏华向 主编. 幽门螺杆菌感染基础与临床. 长沙：湖南科技出版社, 1997:3-637 Solnick JV, Schaure DB. Emergence of diverse Helicobacter species in the pathogenesis of gastric and enterohepatic diseases. Clin Microbiol Rev, 2001;14:59-9738 Fox JG, Correa P, Taylor NS, Lee A, Otto G, Murphy JC, Rose R. Helicobacter mustelae-associated gastritis in ferrets: an animal model of Helicobacter pylori gastritis in humans. Gastroenterology, 1990;99:352-36139 Yu J, Ressell RM, Salomon RN, Murphy JC, Palley LS, Fox JG. Effect of Helicobacter mustelae infection on ferret gastric epithelial cell prolifera tion. Infect Immun, 1995;16:1927-193140 Lee A. The use of mouse model in the study of Helicobacter sp.-associated gastric cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1994;64(Suppl 1):S67-S7141 Enno A, Rourke JL, Howlett CR, Jack A, Dixon MF, Lee A. MALToma-like lesions in the murine gastric mucosa after long-term infection with Helicobac ter felis: a mouse model of Helicobacter pylori induced gastric lymphoma. Am J Pathol, 1995;147:217-22242 Eaton KA, Radin MJ, Kramer L, Wack R, Sherding R, Kranowka S, Fox JG, Morgan DR. Epizootic gastritis associated with gastric spiral bacilli in cheeta hs. Vet Pathol, 1993;30:55-6343 Borody TJ, Brandl S, Andrews P, Jankiewiez E, Ostapowiez N. Helicoba cter pylori-negative gastric cancer. Am J Gastroenterol, 1992;87:1403-140644 Debongnie JC, Donnay M, Mairesse J, Lamy V, Dekoninck X, Ramdani B. Gastric ulcers and Helicobacter heilmannii. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1998;10:251-25445 Mongner A, Lehn N, Andersen LP, Thiede C, Bennedsen M, Trebesius K, Neubauer B, Neubauer A, Stolte M, Bayerdorfler E. Helicobacter heilmannii- associated primary gastric low-grade MALT lymphoma complete remission after cur ing infection. Gastroenterology, 2000;118:821-82846 Wadstrom T, Hanninen ML. Other Helicobacter in the digestive tract. Curr Opin Gastroenterol, 1999;15(Suppl 1):S53-S5647 Ward JM, Fox JG, Anver MR, Haines DC, George CV, Collins MJ Jr, Gorelick PL, Nagashima K, Gonda MA, Giden RV, Tully JG, Russell RJ, Benevistie RE, Paster BJ, Dewhirst FE, Donovan JC, Anderson LM, Rice JM. Chronic active hepatit is and associated liver tumors in mice caused by a persistent bacterial infectio n with a novel Helicobacter species. J Natl Cancer Inst, 1994;88:1222-122748 Whary MT, Morgan TJ, Dangler CA. Chronic active hepatitis induced by Helicobacter hepaticus in the A/JCr mouse is associated with a Th1 cell-mediated immune response. Infect Immun, 1998;66:3142-314849 Sipowicz MA, Weghorst CM, Shiao YH, Russell RJ, Dewhirst FE. Lack of p53 and ras mutations in Helicobacter hepaticus-induced liver tumors in A/JCr mice. Carcinogenesis, 1997;18:233-23650 Diwan BA, Ward JM, Ramljak D, Bennedsen M, Dangler CA. Promotion by Helicobacter hepaticus-induced hepatitis of hepatic tumors initiated by N-nitrosodimethylamine in male A/JCrmice. Toxicol Pathol, 1997;25:597-60551 Ramljak D, Jones AB, Diwan BA, Schaad UB, Benevistie RE, Paster BJ, Dewhirst FE. Epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha-associated overexpression of cyclin D1, Cdk4, and c-Myc during hepatocarcinogenesis in Helicobacter hepaticus-infected A/JCr mice. Cancer Res, 1998;58:3590-359752 Nilsson I, Lindgren S, Eriksson S, Wadstrom T. Serum antibodies to Helicobacter hepaticus and Helicobacter pylori in patients with chronic liver disease. Gut, 2000;46:410-41453 Franklin CL, Beckwith CS, Livingston RS, Tully JG, Ostapowiez N. Isol ation of a novel Helicobacter species, Helicobacter cholecystus sp. from gallbladders of Syrian hamster with cholangio fibrosis and central lobular panc reatitis. J Clin Microbiol, 1996;34:2952-295854 Stanly J, Linton D, Burnens AP, Dewhirst FE, Owen RJ, Porter A, On SL , Costas M. Helicobacter canis sp. nov, a new species from dogs: an integrat ed study of phenotype and genotype. J Gen Microbiol, 1993;139:2495-250455 Burnens AP, Stanly J, Schaad UB, Nicolet J. Novel Campylobacter-like organism resembling Helicobacter fennelliae isolated from a boy with gastroe nteritis and from dogs. J Clin Microbiol, 1993;31:1916-191756 Fox JG, Dewhirst FE, Shen ZL, Feng Y, Taylor NS, Paster BJ, Ericson RL, Lau CN, Correa P, Araya JC, Roa I. Hepatic Helicobacterspecies identifi ed in bile and gallbladder tissue from Chileans with chronic chlecystitis. Gastroenterology, 1998;114:755-76357 Nilsson HO, Taneera J, Castedal M, Glatz E, Olsson R, Wadstrom T. Identification of Helicobacter pylori and other Helicobacter species by PCR, hybridization, and partial DNA sequencing in human liver samples from patie nts with primary sclerosing cholangitis or primary biliary cirrhosis. J Clin Microbiol, 2000;38:1072-107658 Avenaud P, Marais A, Monteiro L, Bail BL, Sage PB, Balabaud C, Megraud F. Detection of Helicobacter species in the liver of patients with and wi thout primary liver carcinoma. Cancer, 2000;89:1431-143959 Rudi J, Rudy A, Maiward M, Stremmel W. Helicobacter sp. are not detectable in bile from German patients with bilary disease. Gastroenterology, 1998;114:840-84560 Manmen MP Jr, Aronson NE, Edenfield WJ, Endy TP. Recurrent Helicobac ter cinaedi bacteremia in patient infected in human immunodeficiency virus: case report. Clin Infect Dis, 1995;21:105561 Stanly J, Linton D, Burnens AP, Dewhirst FE, On SL, Porter A, Owen RJ, Costas M. Helicobacter pullorum sp. nov.-genotype and phenotype of a new species isolated from poultry and from human patients with gastroenteritis. Microbiology, 1994;140:3441-344962 Fox JG, Chen CC, Dewhirst FE, Paster BJ, Shen Z, Melito PI. Helicoba cter canadensis sp. nov. isolated from human with diarrheaas an example of an emerging pathogen. J Clin Microbiol, 2000;38:2546-254963 Romero S, Archer JR, Hamacher ME, Bologna SM, Schell RF. Case report of an unclassified microaerophilic bacterium associated with gastroenteritis. J Clin Microbiol, 1988;26:142-14364 张万明, 王岚, 郑敏, 樊友火昆. 儿童功能性消化不良与幽门螺 杆菌感染的关系. 实用儿科临床杂志, 1998;13:131-13265 许春娣, 周建元, 薛英, 奚容平, 苏林, 陈舜年, 徐家裕. 无症状儿童人群幽门螺杆菌感染的流行病学. 中华儿科杂志, 1999;37:412-41466 王倩, 金丕焕, 林果为, 徐三荣. 筛查幽门螺杆菌感染预防胃癌的费用效果分析. 世界华人消化杂志， 2000;8:262-26567 Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, Bloom BS, Bandekar RR, Scheiman JM. Clinical and economic effects of population based Helicobacter pylori scree ning to prevent gastric cancer. Arch Intern Med, 1999;159:142-14868 孙涛, 叶剑雄, 马桂香, 崔立红, 刘超群, 浦江, 付山峰, 江骥. 13 C-尿素呼气试验诊断胃幽门螺杆菌感染. 世界华人消化杂志， 2000;8:27069 Ohara S, Kato M, Asaka M, Toyota T. Studies of 13C urea brea th test for diagnosis of Helicobacter pylori infection in Japan. J Gastroe nterol, 1998;33:6-1170 罗治彬, 徐采朴. 幽门螺杆菌工程疫苗研究进展. 世界华人消化杂志，2000;8:449-45171 McLaughlin P. Treatment of follicular and other indolent lymphomas. Curr Opin Oncol, 1999;11:333-33872 纪小龙，刘小兵. Hp与胃癌： 已知的与未知的. 华人消化杂志， 1998；6：451-45373 Lazowska I, Trzeciak L, Godlewska R, Hennig E, Krynicka K, Popowski J, Regula J, Ostrowski J. In search of immunogenicHelicobacter pylori protein s by screening of expression library. Digestion, 2000;61:14-2174 Kimmel B, Bosserhoff A, Frank R, Gross R, Goebel W, Beier D. Identifi cation of immunodominant antigens from Helicobacter pylori and evaluation of their reactivities with sera from patients with different gastroduodenal pathol ogies. Infect Immun, 2000;68:915-92075 Rupnow MF, Owens DK, Shachter R, Parsonnet J. Helicobacter pylori vaccine development and use: a cost-effectiveness analysis using the Institute of Medicine Methodology. Helicobacter, 1999;4:272-28076 Dieterich C, Bouzourene H, Blum AL, Corthesy-Theulaz IE. Urease based mucosal immunization against Helicobacter heilmannii infection induces corp us atrophy in mice. Infect Immun, 1999;67:6206-620977 王缚鲲, 于长青, 邹全明. 聚合物微粒包裹幽门螺杆菌疫苗的研究. 世界华人消化杂志，2000;8:452-45378 Rugge M, Busatto G, Cassaro M, Shiao YH, Russo V, Leandro G, Avellini C, Fabiano A, Sidoni A, Covacci A. Patients younger than 40 years with gastric carcinoma: Helicobacter pylori genotype and associated gastritis phenotype. Cancer, 1999;85:2506-251179 Teare L, Peters T, Saverymuttu S, Owen R, Tiwari I. Antibiotic resista nce in Helicobacter pylori. Lancet, 1999;353:241-24280 Lee A. Vaccination against Helicobacter pylori. J Gastroenterol, 1996; 31(Suppl ):69-7481 Futagami S, Takahashi H, Norose Y, Kobayashi M. Systemic and local imm une responses against Helicobacter pylori urease in patients with chronic gastritis: distinct IgA and IgG productive sites. Gut, 1998;43:168-17582 Kawahara Y, Yokota K, Mizuno M, Yunoki N, Uesu T, Okada H, Kobayashi K, Hirai Y, Oguma K, Tsuji T. Antibodies to human gastric epithelial cells and heat shock protein 60 in Helicobacter pylori positive mucosa associated lymphoid tissue lymphoma. Gut, 1999;45:20-2383 杨艺, 邓长生, 姚学军, 刘汉燕, 陈默. 幽门螺杆菌对胃上皮细胞形态与生长的影响. 世界华人消化杂志，2000;8:500-50484 Nardone G, Staibano S, Rocco A, Mezza E, Armiento FPD, Insabato L, Coppola A, Salvatore G, Lucariello A, Figura N, Rosa GD, Budillon G. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients with chronic gastritis. Gut, 1999;44:789-79985 Hirasawa R, Tatsuta M, Iishi H, Yano H, Baba M, Uedo N, Sakai N. Incre ase in apoptosis and decrease in ornithine decarboxylase activity of the gastric mucosa in patients with atrophic gastritis and gastric ulcer after successful eradication