定量检测fFN浓度筛查无临床症状的高危患者及确定目前发.doc

定量检测fFN浓度筛查无临床症状的高危患者及确定目前发生早产的风险范围目的：针对有早产史的患者，此项研究意在通过定量检测胎儿纤维蛋白（fFN）浓度与早产发生几率的相关性研究，从而降低早产的发生几率。研究方案：我们对孕24周单胎无先兆早产症状的患者进行fFN浓度测定，对孕24周时fFN的浓度与其分娩时间的关系进行分析，数据信息来自既往有早产史的563名患者。研究结果：孕周小于34周和孕周小于37周的早产率分别是6.7%和19.7%。总的来说，所有孕周为24周的563位孕妇中，有497人的fFN的含量为0ng/ml。随着fFN浓度的增加，早产率也逐渐增加。与fFN浓度为0ng/ml的实验组相比较，各对照组出现孕周小于34周早产几率持续增加：fFN水平在1-49ng/ml时的早产率是2.42%；fFN水平在50-199ng/ml时的早产率是4.68%；fFN水平200ng/ml的早产率达9.94%。孕32-37周之间的不同组也存在相似的趋势。结论：在既往早产史的无症状孕妇中，fFN定量检测能有效降低早产的风险。与目前正在使用定性检测方法相比，定量检测fFN能够提供更多的信息：即孕妇出现早产风险的概率。关键词：子宫胎儿纤维连接蛋白，早产，早产率，定量检测早产是引起死胎和早产儿死亡的主要原因，增加了新生儿的护理费用。尽管既往有早产史的患者很有可能在35周前分娩，但是85%的人还是在预产期分娩。先兆早产人群中，贫困人口的早产几率大。大量的研究表明:阴道后穹窿fFN浓度与早产率有密切的联系。fFN不止是早产患者的一项重要诊疗指标，也是无症状患者群的一项有效预测指标。本次研究的目的是通过对孕24周患者fFN的定量检测的研究来降低既往早产史患者再次早产的风险。 材料和方法： 采用定量酶免分析法检测fFN的浓度。fFN浓度大于50ng/ml的视为阳性。被检测的900位患者中有100位检测结果为阳性，将阳性结果按浓度值划分等级，有53名患者属于早产高风险者。在这个分析报告之前，没有将定量检测fFN数据与妊娠结果联系起来。因此，这次研究资料提供了有效的应用价值：通过检测24孕周患者的fFN水平来降低早产的风险。原始数据（900位孕妇）中，除去两个列表中重复出现的数据，表中列出规律的对比分析数据。53名阳性数据已经从列表中除去，提供了一个分娩时间。没有怀孕患者和孕周不在24周的数据不在分析数据之内。在保留下来的782例患者中，有563例是曾经早产过的孕妇。这项研究是1997年11月到2002年美国的14家医院做的。这项研究是被东南部的UK和所有当地的委员会所批准进行的。信息从所有的参与者手里获得孕周确定。24周fFN检测是在孕周为23周整到24周+6进行的。在这个范围之内收集样本样品，48小时内有过性交的不在范围之内。无菌试子在样稀管内旋转15s,确保样本溶解到样稀中。宫颈fFN样本收集，然后混匀，分装，最后冻存于-80冰柜中。从收集样本到检测的最大间隔时间为72h。选用一种定量检测fFN的酶免试剂盒检测fFN的浓度。用特定的单抗FDC-6与fFN的抗原结合区结合。fFN的浓度大于等于50ng/ml为阳性结果，浓度小于50ng/ml为阴性结果，绝对的fFN浓度记录在每个病例中。本次数据分析将会使用这些获得的fFN浓度值。fFN的检测结果分为4个小组：0，1-49，50-199，200ng/ml。使用9.1.3版的SAS和8.0版的StatXact做统计分析。说明性的数据已经统计在表格中。产科信息包括人群中某个指标的平均值和标准差，人数和百分比。孕周小于37周时所发生的自发性早起分娩或胎膜过早破裂被称为早产。分别计算出小于28周，小于32周，小于34周和小于37周孕期不同fFN水平患者发生早产的概率；同时也给出了该时期的相对风险度和可信度在95%的间隔期。纵观fFN水平和患者的基本信息，可用一个简单的逻辑模型来描述基本信息，以体现fFN水平和早产的联系。Kaplan-Meier分析的fFN水平和早产的关系表明：fFN是预测早产的一个指标。每个孕周阶段的持续妊娠曲线已经给出（因此每个阶段都有早产的可能）。不同患者的基本信息决定不同患者间fFN水平的显著差异。结果：研究全部病例之前全部报道过。从所有检测的病例中选出563具有产科信息人数据统计在表1中，并将这些人的fFN水平划分为4个等级。有意思地是，高水平fFN组广泛分布在非白种人中，趋势走向于低学历的人群中。从全部被检测的病例看，小于34周发生早产的概率是6.7%；小于37周发生早产的概率是19.7%。定量检测24周时fFN的水平，发现563人中有497人（88%）fFN的浓度为0.随着FFN浓度的增加，发生早产的概率也随之增加。4个等级的fFN小组中小于34周发生早产的概率分别是5.0%, 12.2%,23.5%, 50%。与fFN 0ng/ml的小组相比较，其他组在小于34孕周发生早产的概率日益增加。2.42(fFN,1-49 ng/mL; 95% CI, 0.76-5.66),4.68 (fFN,50-199 ng/mL; 95% CI, 1.28-10.95), and 9.94 (fFN, 200 ng/mL;95% CI, 2.90-19.67).类似的趋势也发生在32-37不同的孕周中。表2展示了其他三组与fFN 0ng/ml 小组相比的发生早产的概率和相对危险系数。逻辑衰退模型是根据病例的统计学特征模拟出来的。这些数据表明早产的临界孕周与种族、教育背景没有明显关系。因此，对于不同fFN水平发生早产的危险系数是不用单独计算的。如图表3，列出了25-37孕周之间不同fFN水平小组发生早产的概率，此概率是在24孕周的基础上计算的。不同FFN水平小组之间的曲线明显不同(P .001)，与对照组相比：fFN(50-199ng/ml)和FFN(200ng/ml)的曲线明显不同（p0.005，p0.001)。在表格中可以清楚看到：高浓度的fFN与高概率早产和早期分娩紧密联系。另外，尽管中等浓度fFN水平的小组分娩发生在狭小的晚周数（33-35孕周），但相比对照组发生早产的概率增加。在孕周小于28周，小于32周，小于34周，小于37周发生早产人中fFN阳性值统计在表4中.讨论：1991年，宫颈分泌物中fFN的出现与早产的关系首次被报道。自那以后，以上二者的关系在有临床症状和无临床征兆的患者中做了大量研究。现在使用fFN从有临床征兆的患者中区分子宫收缩型早产已经被百姓接受并在临床上应用，且应用日益增加，但是fFN在筛查无临床征兆患者评定早产的风险应用较少，这是由于fFN特异性和阳性预测值的限制。我们的研究表明:24周时fFN浓度高的患者发生早产的概率高。考虑到结果中孕周期间fFN水平的不同，几组重要的观察数据需要注明。fFN水平在1-49ng/ml时，其发生早产是在34、35孕周；fFN水平在50-199ng/ml时，其发生早产是在30-37孕周；fFN水平在200ng/ml时，其发生早产是在28-37孕周。事实上，尽管在本次研究中发生早产的患者中fFN水平大于200ng/ml的比例很少，我们的数据是来自于一个严格的，前瞻性的数据库，此相关研究有它的优点。少量患者的fFN水平高在无临床症状情况下使可以解释的。虽然大量患者的的fFN水平高需要被确认来支持本研究中退出的二者间的联系，但是患者在怀孕期间发生早产的风向是值得关注的。少数低水平fFN（1-49ng/ml）组患者在孕周晚期fFN浓度增加，同时早产的风险增加。这种现象引起了研究者的注意。定性检测fFN结果为阴性，但不能区分是fFN(0ng/ml)还是fFN(1-49ng/ml)。低水平fFN组呈现的这种关系需要进一步做实验证明。定量检测fFN 的潜在价值在以往的研究中已经提到过，包括Goepfer等在预测早产研究中对2926名患者检测FFN时进行了二次分析。我们的研究结果与那些作者的研究结果一致，数据表明fFN浓度越高，发生早产的风险越大。但是，与他们分析不同的是，把焦点放在高风险人群的患者中是之前有过早产史或没有的事情上。在Goepfert的研究案列中，有12.4%（363/2926）有过早产史,有41%（1218/2926）从没有生育过。相对而言，我们研究是无临床症状的高风险早产人群，具体地说包括那些至少有过一次先兆早产的患者。Lu 也做了有关定量检测FFN预测早产的实验分析，他是将两种不同临床症状的资料组结合起来分析的。因为资料组中一组的图表信息没有公开，所以全部检测人群中早产者占有的比列不详。另外一组有数据显示发生早产的概率是15%，他们这种数据组合分析也同样表明高浓度的fFN患者发生早产的概率高。因为他们研究的对象是有临床征兆的晚期孕周人群，所以有更多的病例检测出高浓度的fFN。尽管如此，在我们的研究中没有临床征兆的人群含有最高浓度的fFN与他们的研究结果一致。尽管接受者普遍把fFN的临界值定在50ng/ml是合适的标准，但我们和其他研究者建议定量检测fFN时需要有关患者的其他信息做备注。尽管需要另外的工作去评定定性与定量检测fFN的费用，但有使用相同的技术使得定性与定量检测的价格一致是可行的。另外定量检测fFN的优势在此已经显现，fFN联合患者个人信息可以预测早产，也可以评估宫颈息肉长度。致谢：作者在此感谢助产医生Jenny Hawken、Sarah Crawshaw、Clare Jones及Justine Hughes召集接受研究的人员，感谢他们取样，收集孕妇信息。另外，我们要感谢Jeanette Judah,所做的酶免检测和数据处理。将以往的研究数据与本次研究数据结合分析，更多的风险系数也可得出。虽然更多的研究需要进行，在定量检测fFN的基础上增强有识别力的信息容量可以促进精确预测早产技术的发展，比起现在所用到的技术更灵敏，以此来提高在筛选早产患者中的应用。REFERENCES1. 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Am J Obstet Gynecol 2005;192:350-9.图1 Kaplan-Meier采用分娩概率曲线分析，说明24周的胎儿纤连蛋白（FFN）的浓度测定与25-37周持续妊娠或早产的相关性，FFN浓度越高预示较高早产的可能性。表1： 基本人数及其产科参数参数所检孕妇fFN 0ng/mlfFN 1-49ng/mlfFN 5-199ng/mlfFN 200ng/ml孕妇年龄（平均值标准差）n=56331.45.61n=49731.4 5.71n=4132.3 3.98n=1830.2 5.27n=831.4 5.71种族来源（n/N）白种人419/560 (74.8)369/494 (74.7)35/41 (85.4)12/17 (70.6)3/8 (37.5)黑种人81/560 (14.5)70/494 (14.2)5/41 (12.2)4/17 (23.5)2/8 (25.0)非洲黑人48/560 (8.6)42/494 (8.5)3/41 (7.3)3/17 (17.7)0加勒比海黑人29/560 (5.2)25/494 (5.1)2/41 (4.9)1/17 (5.9)1/8 (12.5)其他黑人4/560 (0.7)3/494 (0.6)001/8 (12.5)亚洲人47/560 (8.4)43/494 (8.7)1/41 (2.4)1/17 (5.9)2/8 (25.0)其他种族的人13/560 (2.3)12/494 (2.4)001/8 (12.5)教育背景（n/N,%）未受过教育97/560 (17.3)85/494 (17.2)5/41 (12.2)4/17 (23.5)3/8 (37.5)学龄教育15/560 (2.7)13/494 (2.6)35/41 (85.4)01/8 (12.5)高中236/560 (42.1)206/494 (41.7)5/41 (12.2)9/17 (52.9)2/8 (25.0)大学97/560 (17.3)87/494 (17.6)1/41 (2.4)2/17 (11.8)2/8 (25.0)高等教育115/560 (20.5)103/494 (20.9)02/17 (11.8)0身高（米）平均值标准差n =5401.63 75n = 4771.630.075n =401.63 0.076n= 151.610.063n= 81.640.080体重（kg）平均值标准差n = 50870.6 15.2n = 44870.0 14.0n = 3972.4 23.7n = 1372.6 17.5n = 888.9 17.0体质指数n =50826.7 5.6n = 44626.5 5.1n=3927.7 8.9n= 1327.9 5.9n= 833.0 6.0怀孕次数n =5633.71.96n