猪作为实验模型进行临床研究颅面.doc

猪作为实验模型进行临床研究颅面文摘：猪代表一个有用,大型实验模型为生物医学的研究。最近,它已经应用于不同领域的生物医学研究。本研究的目的是审查猪头部区域里的基本的解剖结构以及联系当前的研究。人类注意力都集中在经常受到病态流程的领域,:口腔和牙齿、唾腺、眼眶、鼻腔、内翻性鼻窦、上颌骨、下颌和颞下颌关节。并不是所有的结构在猪和人类有一个相似的形态,这些形态异同必须在选择猪作为实验模型再生医学之前考虑。使用猪作为实验模型的历史猪,作为驯化的动物中的一类,代表在全世界将近500个不同的物种中的最重要的一类。最近,猪成为一个非常频繁的和最喜欢的生物医学模型。这可能代表着为未来的器官移植的来源的重要意义。迷你猪被认为是在许多生物医学中作为一个实验模型，由于他们的明显的相似性人类从解剖学,以及经济优势和道德上的原因。由于生理相似之处, 在猪结果获得的转移到人类条件比其他实验动物更准确,如老鼠,老鼠和兔子。使用猪作为一个合适的动物模型的历史也更老。第一个专门的基础程度的研讨会关于利用猪在生物医学研究在1965年太平洋西北地区华盛顿里奇兰实验室举行。许多不同的猪种携带人类疾病和症状,如糖尿病和黑素瘤有被建立。猪和迷你猪在一些地区已经确立为主要研究模型作为生物医学和药理研究，因为他们与人类的结构上的相似性(如身体的大小、皮肤、心血管系统和泌尿系统),他们的功能相似之处(肠胃系统和免疫系统),因为疾病模型的可用性(例如动脉硬化,代谢综合征,胃溃疡和伤口愈合)。最近,迷你猪用作模型的毒性测试新的药物和化学物质。有必要试验新药品用于在人类使用在非啮齿动物物种。最常见的选择是狗,或者在有限的数字,灵长类动物。猪和迷你猪已确认为将扮演非啮齿动物物种的毒性测试医药产品，因为他们的血液学和心血管与人类的相似之处。考虑中的重大项目最近集中在评估潜在的影响的毒性测试在迷你猪作为替代方法。所以,很明显,猪可以是一个更有用的常规的实验动物模型在许多方面相比于其它动物(老鼠,老鼠,兔子或狗) 使用。本研究旨在总结临床上最重要的解剖结构的颅面区域,比较它们的形态在猪与在人类相应的结构,审查一个可能的使用猪模型研究颅面.1临床相关猪模型的对人类口腔疾病的研究相比之下人类口腔是近椭圆形的, 猪的口腔是狭长的, 并不在不同品种(图1)。嘴唇短且活动不灵活，,从而相比其他物种降低了猪完全打开口腔的能力。这样一个解剖布局的嘴唇和口腔使插管麻醉变得十分复杂。对于临床医生,重要的是要注意,猪不能呼吸张大嘴巴和鼻，鼻腔通气道在插管时必须分离。猪的口腔结构使插管的技术需要培训和经验。猪外部的鼻子由喙状的骨头支撑，和上嘴唇形成了嘴(图1和2)。一层厚厚的脂肪-脂膜-在脸颊外面,颊粘膜光滑没有乳头状突起。这层固体使接近尾脸颊结构更加困难,当一个手术方法计划时必须考虑。此外,尾地区的x射线成像几乎是不可能的(图1)。硬腭被突出腭山脊的口腔黏膜覆盖皱褶(图4)。上颚的山脊被印在表面的骨硬腭-上颌和腭骨-而在人类他们只坐落在前一部分腭黏膜,没有任何的支持骨。猪的软腭包含两个扁桃体-两个大的颚神经。人类的扁桃体在侧墙咽这在目前在国内其他物种中存在,但在猪身上却没有。与人类相比之下, 猪的粗系带是分岔的(数据没有显示)。猪的口腔黏膜为调节无瘢痕手术伤口愈合和找到新方法预防疤痕形成的生物研究过程提供了一个合适的模型。猪的组织结构中腭黏膜的显示了与人类相同的模式。此外, 与成人的皮肤相比口腔无瘢痕治疗中显示像胎儿皮肤一样快速和瞬时炎症反应,它显示分子反应在愈合。揭示分子途径参与疤痕形成和口腔黏膜没有形成时的愈合过程，可能允许他们用于发展新的临床技术和发现分子抑制外科治疗后疤痕形成。猪的口腔黏膜还可以用来改善临床有效的交付系统进行DNA和RNAi技术。这些天,通过颊粘膜输送药物方面的应用已经增加了,但一个主要的局限性在口腔给药是低渗透的上皮。因此,了解药物的应用程序的影响在个人层次的口腔黏膜是非常关键的。猪鼻子和颊粘膜已经成功地用作为人类治疗普及率研究的一个模型。最后,有必要在利用角化的复层扁平上皮或黏膜重建皮瓣手术方面有所发展。猪颊黏膜皮瓣在皮肤中是预先建造组合，发现显著放大后的1个星期孵化。这些发现可以用于鼻或口服重建。猪舌头,长而坚定地由双系带附加到口腔底部,拥有一个类似的组织结构与人类一样。这是最近作为一个模型来调查的外科技术减少由冷消融引起的卷舌(等离子技术)。等离子技术是一种射频法用于体积减少软组织在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。作为重要的病变常常开发这个程序后,手术方法是测试在猪舌为了确定病变的过程中形成和发展/疤痕进一步改进这个手术技术。2临床相关猪模型的对人类唾液腺疾病的研究 在猪身上也发现了与人类同一类型的唾液腺:腮腺和下颌和舌下腺(图4)。小唾腺分布于整个口腔的颊,唇, 腭和舌地区。与人类相比之下,猪口腔腺体被排成两行:背和腹侧。腮腺在猪是一个大的和明显的三角结构被脂肪组织覆盖。腮腺导管在颊肌肌肉在水平上的第四前臼齿第一臼齿穿孔，开口在前庭的腮腺乳头。下颌腺被腮腺覆盖(图4)。下颌腺导管顺着下颌肌间隙在下颌舌骨肌下面，开口于口腔舌系带 或舌下涎腺乳突。猪有两个舌下腺涎腺。舌下腺的导管汇聚成主要的舌下腺管，和上颚吸管开口在口腔相同。舌下腺更大并且开口传达分泌物通过小开口进入舌下隐窝。唾液腺在啮齿动物模型很好地描述并经常使用。然而,他们展示一些细节阻碍他们在许多研究中的使用。这些限制包括这些动物体积过小的唾液腺,薄直径的腺管和很短的寿命。因此, 由于猪有类似人类的大小的唾液腺体和许多生理特征与人类相似的腺体，因此是一个更合适的这些研究的模型，包括导管系统和它们的结构。猪是还广泛用于唾腺研究,因为他们的唾液流量非常类似于人类。此外, 同样在人类和猪的下颌腺的组织学结构特征都是实质的混合腺泡和浆液腺泡。典型的浆液腺泡的腮腺也被发现在显微下有结构上的相似。调查人员和临床医生一直关注唾液腺是因为这些结构经常影响头颈部癌患由电离辐射治疗者。研究辐射造成的结构与功能改变的唾液腺体对人类肿瘤治疗是重要的。猪和人类在生理学上有非常大的相似度，屠宰场的可用性组织可以使用作为模型研究猪腮腺细胞对淀粉酶分泌。同时,局部基因转移到唾液腺有很大潜在的治疗唾腺、系统性、口腔和上消化道疾病。众多的的研究已经表明,唾液腺可以转基因分泌蛋白分泌唾液或进入或血液。然而,仍然有许多未解决的问题， 因此，迷你猪的唾液腺赋予了他们与人类的体积和形态学上的类似性,这也许与大体积动物对于做临床前基因实验相比同样有用。3临床相关猪模型的对人类牙科疾病的研究 猪被用作一个牙科模型已经很长一段时间,因为他们拥有丘齿型和低冠齿型类型与用同样的模式的牙齿釉质矿化。此外,人类和猪都有四个类型永久齿列的一换性齿和永久性齿,每个都有一个特定的大小和形状(图2和4)。牙科配方在所有牙科象限中的非永久性的齿列猪是3i 1c 3p而永久齿列3I 1c 4(3)P 3 M;在某些情况下, 第一前磨牙明显小于其他牙齿或者它可以不在,其他一些国内动物中存在的这些牙齿是相当罕见的。这颗牙通常被称为“洞穴羽扁豆”。 虽然人类天生是无齿的,第一个落叶牙齿长牙约在出生后6到10个月,但新生的小猪通常有8个长出的牙齿:它们是第三个门牙和犬类在所有牙科象限。这些牙齿被称为“针的牙齿”,通常是切断的，因为他们可以伤害到乳腺的播种。落叶齿列在猪完全是在6到8 几个月的年龄，恒牙是4 24个月长出来。最近,重要的研究是在人类牙齿替换的可能性。功能性齿的再生是治疗和替代丢失或损坏牙齿最有前途的策略。随着组织工程和干细胞生物学的增强,几个可能的选择牙替换已经开发出来。当前的研究重点是在人工牙移植改进中通过牙周装置的复苏或更始从胚胎或产后齿味蕾生产生物的牙齿。从临床角度来看, 牙齿的最重要的部分是牙根它形成支持(自然或人工)牙冠, 没有可行的根牙冠无法履行正常牙的功能。来自人类顶端乳头状突起或牙周韧带干细胞的茎细胞已被成功用于形成牙根|牙周复杂的在迷你猪烤瓷冠。牙科植体被用来检测他们的稳定性和愈合的过程在迷你猪上颌骨使用不同类型的牙齿植入物、涂料和骨整合率不同年龄组。最近,生长因子如骨形态发生蛋白(BMP)和胶原蛋白被证明支持治疗和骨整合过程之后的牙科注入。猪下颌骨被证明是不合适的与上颌牙种植体进行测试相比有两个主要原因。首先是肤浅的位置大型劣质肺泡管。在插入期间的植入物,渗透的上壁的劣质肺泡管可能在猪和必须纳入考虑。其次,狗(尤其是在雄性猪)填充一个主要的部分下颌骨。在这些中案例是一个问题,这些牙齿,它太复杂提取在没有破坏了复杂的结构骨之后。因此,适当的植入猪下颌更困难的频率的植入成功据报道,牙齿只有约60%。在正常的猪的牙齿组件和低磷饮食是分析的，拔牙的影响在骨矿化同位语是分析的。猪牙槽骨显示了一个类似的骨矿物质密度和骨矿物含量对于人类的齿槽骨,它可以用作一个模型对人类着床技术或饮食影响齿矿化。牙周疾病是排在最常见的在人类的健康问题。目前,没有理想的治疗方法管理牙周炎或实现最佳牙周组织再生。从临床方面,损失的牙周支持组织主要是是炎症牙周病造成的。类似的症状出现在一头猪岁是6个月之后肿胀齿龈、斑块和微积分的形成,1 - 2毫米红红疹在猪在颅面的研和齿龈出血探测。在猪的牙周组织炎症过程中看到与人类牙周疾病相似;因此,有增殖能力细胞移植的从牙槽骨和牙周组织形成新的牙周组织研究了猪。培养的细胞被发现有助于形成新牙骨质,骨和附件组织和他们阻止上皮在创伤愈合时的萎缩。更进一步,使用自体的可能性牙周韧带干细胞(PDLSCs)治疗牙周缺陷在猪的模型是研究了。牙周炎自体PDLSCs取自拔牙从迷你猪。细胞体外培养和移植进入的地区和牙周牙槽骨缺损。这个PDLSCs被证明牙周组织的再生，指示有可能利用干细胞治疗对牙周炎。4临床相关猪模型的对人类鼻腔疾病的研究 猪的鼻腔很长,狭窄(图4)。骨屋顶的鼻腔几乎已经完成,由于长鼻和喙的骨头。 鼻旁窦在猪被分成两个主要配合物(上颌和额)和另外两个小的鼻窦(蝶和泪)。上颌窦投射进入泪和颧骨骨(图4)。,上颌窦延伸到一个横向水平, 经过过去的臼齿。额窦代表最大的腔并且发掘额叶、顶叶、枕叶、颞骨头(图4),喙的内侧额窦也可以传达背鼻外耳，延伸到尾部分的鼻骨并且来这个级别的内侧墙的轨道。泪窦是一个挖掘到泪骨, 有时被认为是部分的喙的内侧额窦。这个蝶窦(是一个成对窦(右,左)分成一个隔,发掘到前蝶骨, basispheonid和软骨。药物代谢动力学情况药物管理对于鼻腔鼻腔的是许多实验研究的目的。这个兴趣通过鼻腔粘膜给药 (粘液和黏膜纤毛的间隙,酶退化,免疫因素、血流和沉积的药物鼻腔里的)的实验动物在人类是重要的非侵入性的治疗的研究。猪模型被用来研究系统管理的影响关于硝酸氧化物合成抑制剂在猪鼻粘膜脉管系统,来测试不同的血管舒张药在鼻粘膜和表面的皮肤.此外,气道细胞生物学在猪与人类类似，因此重组腺相关病毒(rAAV)介导的基因治疗中使用了肺治疗囊性纤维变性。鼻息肉在呼吸道黏膜生长。然而,在鼻腔炎症粘膜,可能发挥重要作用在病因学中，鼻息肉形成不充分理解。猪的鼻黏膜可以作为一个实验模型研究链球菌感染, 对于哪些方面的感染发病机理仍然尚不清楚，关于激光疗法的结构在鼻畸形，分别为闭包瘘管的口鼻和鼻中隔软骨手术。此外,猪鼻旁窦作为一个模型实验治疗的真菌鼻窦炎或鼻窦炎在这两个人类和牲畜的药物作用。猪进行了测试,发现是一个合适的动物模型在创建和关闭口鼻联系。此外,这些缺陷是否可能关闭使用生物降解材料也进行了分析。尽管骨形成在上颌窦漂流或种植牙用于人类是常规的,但是外科医生不能把组织学样本获得一个更好的理解。然而,一个详细的分析在猪是可能的,它提供了新的机遇,为学习这些在体内模型过程。更多最近的研究关注测试效果关于骨替代材料在新创骨的形成,在猪的模型是一个有价值的模型的临床前试验的新材料。另一方面,过度的厚度的皮质骨限制使用猪为修改后的考德威尔luc过程并且猪不是最好的模型进行这个实验。5临床相关猪模型的对人类下颚骨疾病的研究上颌最主要的骨是下颌骨,它携带上层前臼齿和磨牙(图2)。它的表面平滑内凹。开放的三叉神经第2支孔位于骨中心附近(偶尔可能会有两个空缺)。一个面部冠神经(冠面神经)延伸到颧骨过程和继续作为一个波峰穿过颧骨骨。这个三叉神经第2支管扩展了在一个有喙的纵向方向上颌骨孔的三叉神经第2支孔(图2)。这条管道宽而扁平，,它的顶端作为上颌窦底部。上颌孔位于内侧的颧骨突起。骨柱或扶壁厚的区域是由骨颌面部组织支持。同样在人类和狗中,它们代表了临床上重要的结构关于管理的破裂颅面可以确定的扶壁由透照的头骨(图5)。在人类,他们被分成三个主要领域:内侧支持, 横向支撑和后验支持,类似于猪(图5)。侧向支撑是最著名的，在支持上颌的猪似乎发挥了重要作用。类似于狗和与人类,猪没有一个骨支持围绕其整个轨道,但它的尾部分是由轨道韧带。因此,颧弓桥梁和传送所有部队,因此,它是由厚厚的骨组织加固突出的。关于骨解剖、形态学、疗愈和重装,猪被认为是密切接近人类的代表,因此是一个合适的选择。猪有密集的小梁网络结构，但结构的片状骨是类似于人类。对比各种不同的物种的骨成分,猪骨已经被证明与人类有相似之处的骨骼在条款骨密度和骨矿物浓度。同样,骨重建的过程相似,以及机械参数在皮质内 BMU-based小梁和改造。一个骨质再生率的对比在狗、猪和人类中，透露出猪有更多类似人类的骨再生率比狗(狗,1.5 - -2.0毫米/天;猪,1.2 - -1.5毫米/天;人类, 1.0 - -1.5毫米/天)。此外,在研究影响氟对皮质骨重建在日益增长, 结果表明,猪也有类似于人类的的皮质骨矿化速率。由于这些相似之处，最近使用的研究猪模型骨疏松后形成上颌。这外科手术主要是为儿童推荐与“唇腭裂”，上牙坐落的地方比牙齿背后的低。勒庞测试堡装置测试它的稳定性，猪也成为了一个有用的模型为研究治疗机制在骨疏松后生成。在迷你猪的实验也可能有助于在设计内部不可吸收和可吸收分心设备。猪上颌骨可以用于组织工程方法对协调自体牙和骨骼重建,它还提供了一个未来的基础在这个技术改进最终的临床使用。上颌骨是一个非常厚,巨大的骨头, 最近的研究使用了更多的牵引成骨容易骨:额骨。顶骨段被用来评估最优时间和长期影响的固定技术在在子宫内成长头盖骨。测试的新材料, 例如珊瑚球植入和扩展聚四氟乙烯膜,是用于治疗头顶 缺陷和植入的可生物降解的小平板。更进一步,血小板丰富的等离子体(PRP)进行测试骨再生，猪被证实是一个合适的动物模型对于这个目的。6临床相关猪模型的对人类眼眶疾病的研究 猪的眼眶相对人类比较小(图2和3)。三叉神经是由泪和颧骨和眶上额叶骨组成。骨边缘有缺损, 这个空间充满了轨道韧带(韧带眶下缘最低点),连接突起颧肌(图2)。 成年猪可以有效地作为模型用于在横向眦切开术或者作为一个虚拟的眼眶教学和训练的诊断和眼科手术过程。到目前为止,没有精确的控制方法和监控扩张诱导正常增长的发展中面部骨骼,但猪的眼眶是合适的为刺激正常轨道增长的新生儿面部骨骼。另一个应用程序的猪眼眶是在激光手术为检测的温度分布在眼眶组织期间和之后的应用程序二氧化碳和铷雅铬激光照射到肌肉视觉及其旁组织。此外,猪眼眶也是一个很好的实验模型的开发和测试的异质成形的材料,这些材料可能被用于眼眶后重建创伤、肿瘤或发育异常。这些材料会缓慢的降解和综合分析属性允许他们的替代和改造通过骨组织。这些属性应该测试一头猪模型,以确定他们在人类医学中的使用。7临床相关猪模型的对人类下颌骨疾病的研究下颚骨或下颚在猪身上由身体和大规模的分支组成。一对内侧精神小孔坐落在下颌角。在侧表面,外侧精神通常数量从三到五;这是相比之下,人类,只有一个精神孔开口在第一和第二前磨牙之间(图2 和3) 此外,厚骨组织坐落在牙齿根部,下颌运河在人类(智齿有时例外),而在猪牙齿根是在直接接触管道。必须指出, 在猪模型中存在多个精神椎间孔使局部麻醉更多困难与人类相比。只有全身渗透麻醉是可能的,不可能有选择地麻醉特定的神经,因此使这一个不精确的过程。此外,层厚厚的脂肪组织覆盖了下颌骨，使触及这个地区变得十分困难。目前的策略需要多个颚重建手术来取代骨头和牙齿。猪的下颌为帮助提高组织工程方法协调自体牙和下颌重建和作为一个模型,为未来的改进提供依据在这些技术最终临床使用人类。猪是合适的实验动物模型为研究血液供应的下颌皮质和osteosynthetic板块和设计螺旋体。猪下颌骨也是必要的理解这些机制和调控的分子事件骨形成在牵引成骨。此外,猪下颌骨有助于测试内窥镜程序的位置和激活一个分心设备对下颌进步,内窥镜下颌骨切除。干细胞为基础的组织工程目前被视为一个很有前途的方法对骨再生,猪可以是一个非常有用的模型。干细胞的微型头猪被孤立于乳牙,髂骨或骨骨髓和道在极