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制药用水指南目录一 综述（一） 制药用水（二） 水系统二 定义三 水的质量标准（一） 饮用水（二） 纯化水（三） 注射用水（四） 非药典要求用水四 饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的使用（一） 饮用水（二） 非药典要求用水（三） 药典要求用水五 药典要求用水制造系统的设计（一） 水纯化方法（二） 总设计（三） 纯化水（四） 注射用水六 水系统储罐及环路的设计（一） 总体要求（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式（三） 典型的注射用水储存及分配环路模式（四） 储罐（五） 呼吸滤器（六） 管道（七） 循环泵（八） 热交换器（九） 使用点（十） 过程测量与控制七 建材及方法（一） 纯化水与注射用水（二） 绝热（三） 其它八 水系统的试运行与验证（一） 试运行（二） 系统确认文件（三） 系统确认及其取样程序（四） 验收标准及验证报告（五） 变更控制与再确认九 水系统的日常监控（一） 饮用水（二） 工艺水系统（三） 纯化水与注射用水十 水系统日常运行及维护保养 （一）清洁与钝化十一 实验室用水十二 取样（一） 取样规程（二） 纯化水系统代表性取样点的选择（三） 取样操作和检测十三 参考文献一综述（一） 制药用水在药品制造过程不同阶段的工艺用水及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。用于药品制造过程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满足各自的要求。在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。与其他产品和组份不同，水通常根据需要从水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此，应当保证其质量符合特定的标准。另外，某些微生物检验可能需要一段培养时间，因此，其检验结果很可能滞后于水的使用。应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的方法以尽量避免生物污染至关重要。（二）水系统制药用水的生产、储存和分配系统的设计、选材、建设、安装、试运行、验证和维护，应能确保其能够可靠地生产具有相应质量的水。水系统不应超设计负荷生产。水的生产、储存和分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染。在安装、试运行、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门的批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必经批准即可使用。应该定期监测原水和产水的质量，其化学、微生物、必要时细菌内毒素污染。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。监测结果和所采取的措施应予记录并保存规定的时间。水系统进行化学消毒之后，应有经过验证的冲洗程序，以确保消毒剂被有效去除。二定义生物膜指附着在表面的微生物集团，多以有机复合体的形式出现。冷点指在对水系统进行热处理灭菌或消毒时，系统中温度最低的位置。它是无菌保证中最为关键的位置。在热消毒环路中，冷点通常位于消毒用热交换器的入口。在热灭菌环路中，冷点通常位于灭菌用热交换器的入口、呼吸滤器的出口以及与空气衔接的位点。药典要求用水指通过蒸馏或其它纯化工艺制备的水，其理化和微生物学指标相当于或高于蒸馏处理过的水。电导率指水系统中离子引起的电子流动。死角指在水系统中的某一位置，它限制或阻断了局部的水流。通常死角位于支路，其长度超过主管道外径的三倍。主管道到中心阀的距离，必须小于支路直径的三倍。饮用水指由集中式供水单位直接供给居民作为饮用和生活的水，该水的水质必须确保居民终生饮用安全。原水（原料水，二次供水）指用水单位将来自城市集中式供水系统的生活饮用水加压、储存、再处理（如过滤、软化、矿化、消毒等）后，经管道输送给用户的供水方式。功能组合指具有相似结构与目的的使用点的组合，如一系列组合管道、结晶装置、离心机等。功能组合的安装应尽可能接近，在与总环路和次级环路接合处不留死角。纯化水指一般情况下，用以制备非无菌及热原制剂的水，在药典中对纯化水进行了定义。符合内毒素测试的纯化水可用于生产透析液。监控点指一个取样阀，用来对水系统进行验证或日常监控。通常从该阀中可以得到具有代表性的样品。离线取样指从储罐和分配系统中通过取样阀人工取水，送至实验室进行水质分析。在线记录指水系统中配备的检测及记录装置，如电导率仪、总有机碳（TOC）检测器。这些在线装置可以取代实验室检测，它须在完全符合GMP的要求下操作使用，定期校验和维护。验证在线记录和离线检测是必要的。生产工艺用水指用于包括原料药在内的药品，在生产、检测、加工、配制过程中用到的水。采样点指水系统内部在一个装置，应设计成能从中能得到非污染的、有代表性的水样。消毒指通过累积加热、化学物质或其它有效手段对关键设备及分配接触表面进行适当的处理，以达到有效破坏微生物活细胞，即而降低有害微生物的数量为目的。有效方法选择的理论评估值为微生物下降5个LOG值，相当于99.999%。超热水指超过沸点的水。从物理学角度，超热 （有时指沸腾延迟）是指一个液体加热到超过其标准沸点而没有实际沸腾的现象。总有机碳（TOC）指以碳为检测值，间接检测水中有机物分子存在的指标。 无菌指没有活的微生物体存在。一个产品的无菌性不能由检测结果作担保，而应通过有效的生产工艺验证为保障。使用点指水的应用点。使用点通常位于水系统的边缘。注射用水指用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水的水。在药典中对注射用水进行了定义。最差位置指水系统中容易出现异常情况的位置，在这个位置可能是制水的最远端、温度或流速最低点以及死角的末端。警戒限是指微生物某一污染水平，监控结果超过它时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的涵意是报警，尚不要求采取特别的纠偏措施。行动限纠偏限是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。三 水的质量标准（一） 饮用水饮用水应在没有可致产品污染的缺陷的管道系统中连续正压供应。自然水或储备水除做了有限的处理外，直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的状态和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全消费（饮用）。典型的处理包括软化，某些离子的去除，减少微粒，以及抗菌处理。公共饮用水系统的水源，通常来自于多种上述所列自然水源。市政供水机构通常承担质量检查工作，保证供水符合饮用水标准。饮用水的质量，在WHO的饮用水指南、ISO的标准，各国和地区标准中都有规定。在我国，饮用水应该符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准的相关规定。表3.1 生活饮用水水质常规检验项目及限值项 目 限 值 感官性状和一般化学指标色 色度不超过15度，并不得呈现其它异色浑浊度不超过1度（NTU），特殊情况下不超过5度（NTU）臭和味 不得有异臭、异味肉眼可见物 不得含有PH6.58.5总硬度（以CaCO3计） 450 (mg/L)铝0.2 (mg/L)铁0.3 (mg/L)锰 0.1 (mg/L)铜 1.0 (mg/L)锌 1.0 (mg/L)挥发酚类（以苯酚计）0.002 (mg/L)阴离子合成洗涤剂 0.3 (mg/L)硫酸盐250 (mg/L)氯化物250 (mg/L)溶解性总固体1000(mg/L)耗氧量（以O2计）3 (mg/L)，特殊情况下不超过5mg/L 毒理学指标 砷0.05(mg/L)镉 0.005 (mg/L)铬（六价） 0.05(mg/L)氰化物 0.05(mg/L)氟化物1.0 (mg/L)铅 0.01(mg/L)汞 0.001 (mg/L)硝酸盐（以N计） 20(mg/L)硒 0.01(mg/L)四氯化碳 0.002 (mg/L)氯仿 0.06(mg/L)细菌学指标 细菌总数100 (CFU/mL)总大肠菌群 每100mL水样中不得检出粪大肠菌群 每100mL水样中不得检出游离余氯在与水接触30分钟后应不低于0.3mg/L ，管网末稍水不应低于.05mg/L（适用于加氯消毒）放射性指标 总放射性 0.5 (Bq/L)总放射性 1 (Bq/L)注：表中NTU为散射浊度单位。特殊情况包括水源限制等情况。CFU为菌落形成单位。放射性指标规定数值不是限值，而是参考水平。放射性指标超过表1中所规定的数值时，必须进行核素分析和评价，以决定能否饮用。若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用作生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。（二） 纯化水纯化水至少由饮用水通过去离子、反渗透、蒸馏及其它合适的方法制备。应该所在国家药典关于化学和微生物限度的质量标准，应保护其不被再次污染和微生物繁殖。表 3.2 纯化水欧、美、中现行药典规定对比表中国药典2005欧洲药典第5版*USP31*来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得。性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/酸碱度符合规定/氨0.3g/ml/氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定/硝酸盐0.06g/ml0.2g/ml/重金属0.3g/ml0.1g/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳 （TOC）/0.5mg/L (500 ppb碳 )0.5mg/L(500 ppb碳 )电导率/4.3S/cm(20)符合规定细菌内毒菌/0.25EU/ml/无菌检查/符合规定(用于制备无菌制剂时控制)微生物纠偏限度(action limit)100CFU/ml*100CFU/ml100CFU/ml*美国药典中规定：(1)企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应符合无菌纯水的试验要求。上表中所列为企业自用纯水的监测项目。(2)纯水不得用于制备肠外制剂（注射剂）。*欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控；电导率按温度与电导率要求表确定，上表中仅列出了20时对应的电导率值。*中国药典中只有一限度，未区分纠偏限度与其它限度。纯化水生产和储存期间，应有适当措施保证对总好氧菌数进行有效的控制及监控。应建立适当的警戒限及行动限以便及时发现不良趋势。一般情况下，纠偏限度为好氧菌总数100CFU/ml(欧洲药典2.6.12节)，采用过滤法，用琼脂培养基培养。采样量根据预计的结果来定。欧洲药典还规定：纯化水储存及分配系统的设计应能防止微生物生长和免遭其它污染物污染。此外，对于总有机碳的检测，最好采用在线仪器，以为0.5mg/L (500 ppb碳 )限度；条件不允许时，可以用可氧化物质的检测在代替，即在100毫升水样中加及稀硫酸R10毫升和0.02M的高锰酸钾0.1毫升，加热5分钟，溶液始终保持弱粉红色。应按照药典中描述的温度补偿方法对电导率进行离线或者可能的话在线检测。如下表所示，在相应温度下对应的电导率值不应超过表中的数值。不在表中的所例温度值的温度对应电导率值，应在表中相邻两温度对应电导率值之间。制药企业可以根据内部源流程进行规定当水质检测结果超过警戒限及行动限时应采取的措施。如，电导率超过行动限，则启动第二级取样及检测（同药典要求），生成偏差报告，必要时物料报废。表 3.3 水的电导率温度范围（）温度（）电导率限度 （S/cm）0 至500.65 至1050.810 至15100.915 至20151.020 至25201.125 至30251.330 至35301.435 至40351.540 至45401.745 至50451.850 至55501.955 至60552.160 至65602.265 至70652.470 至75702.575 至80752.780 至85802.785 至90852.790 至95902.795 至100952.9100 至1051003.1（三） 注射用水注射用水（WFI）至少由饮用水制备。它不是无菌水，也不是最终的制剂。它只是一种中间产品。WFI是药典中最高质量等级的制药用水。 某些药典在WFI的质量标准中规定了其纯化技术。例如，国际药典和欧洲药典规定，只能将蒸馏作为WFI的最终纯化步骤。表 3.4 注射用水欧、美、中现行药典规定对比表中国药典2005欧洲药典5.0版*USP31来源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水,经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或优于其的纯化工艺制得性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/pH5.0-7.0/氨0.2g/ml/氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定/硝酸盐0.06g/ml0.2g/ml/重金属0.3g/ml0.1g/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定/总有机碳(TOC)/0.5mg/L(500 ppb碳 )0.5mg/L(500 ppb碳 )电导率/符合规定符合规定细菌内毒菌0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物纠偏限度(action limit)10CFU/100ml*10CFU/100ml10CFU/100ml*美国药典中规定：企业自用的注射用水(原料)监测TOC和电导率，供商用的注射用水(不包括美国药典中规定的无菌注射用水)，应符合无菌纯水的试验要求。上表中所列为企业自用注射用水的监测项目。*欧洲药典中电导率的控制与美国药典一致，可分三步进行测定。*中国药典中只有一限度，未区分纠偏限度与其它限度。（四）非药典要求用水当某一生产工艺要求使用一种特殊的、非药典标准的水时，则应予以详细的说明和规定，并且至少应该满足这类制剂或工艺步骤所要求级别的制药用水的药典标准。四 饮用水、非药典要求用水及药典要求用水的使用（一）饮用水饮用水是生产原料药及设备清洁的最低要求用水。如果产品或工艺需求，应使用高于饮用水的水质。在一些地区，还应考虑饮用水中杀虫剂的残留量。（二）非药典要求用水非药典要求用水可以用于一些清洁用途，但至少应达到饮用水的水质要求。（三）药典要求用水纯化水用于非无菌制剂。在法规注册文件中没有特别规定要使用注射用水时，产品的配方至少要采用纯化水。与产品直接接触的设备和部件清洁后的最终淋洗，应采用产品或其剂型相对应的水质。注射用水应该用于注射剂的生产，用于溶解或稀释注射用的药物或制剂，或者用于制备无菌的注射用水。WFI也用于与注射剂直接接触的设备和部件清洁后的最终淋洗，以及无最终热或化学去热源处理的物品的最终清洗。 如果蒸汽与注射剂的容器或其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。表4.1 各类水质及其在制药企业的应用水（级别）微生物（处理方式，如果需要的话）取样点分配系统推荐使用饮用水氯化或臭氧化处理原水进入点或使用的关键点。单一管道原料药1.所有步骤的工艺：如果原料药或者使用该原料药的药品不需要无菌或无热原。2.原料药最终分离和纯化前的的工艺步骤：如果原料药或者使用该原料药的药品需要无菌或无热原。药物最初的冲洗（只适用于非无菌产品）工艺用水（非药典的）氯化，臭氧化或其他可行的方式。原水进入点，最差环境取样点和关键工艺使用点。如果是氯化或臭氧化使用单一管道，其他环路系统纯化水纯化工艺加上热存储，和用热纯化水，臭氧，纯蒸汽消毒的分配和冷冻系统参照第十二章中的取样方法。环路系统原料药最后的分离和纯化，如果原料药符合l 无菌并且不是注射用的l 非无菌，但是要用在无菌的注射产品中l 非无菌，但是用在无菌的注射药品中*药物l 非无菌配方或非无菌配方的最后冲洗l 与无菌药品接触的表面的最初冲洗l 注射用水的源水注射用水蒸馏处理，并且热存储和分配参照第十二章中的取样方法。环路系统原料药无菌无热原的原料药的最后分离和纯化药品无菌配方，与无菌药品接触的表面的最后冲洗*附加的内毒素需要限制，并且要考虑对特定微生物的控制。五 药典要求用水制造系统的设计应用在第四章列出注射用水药典的蒸馏工艺用水非药典的（有不同的质量要求）纯化水药典的处理例如脱氯，软化，反渗透，超滤，去离子，抛光，电渗析（EDI）,中空纤维超滤（UF）源水（水井的井眼）前处理例如过滤，氯化处理饮用水（城市用水）非药典的高纯化水（欧洲药典）（二） 水纯化方法水中的污染物可以分为可溶性无机物、可溶性有机物、胶质、颗粒、微生物、热原质及气体。可以采取不同的纯化处理去除污染物，达到相应水质的要求。每种处理系统都能去除一定大小及种类的颗粒；采取什么样的纯化手段取决于进水中颗粒的多少。通常综合几种纯化手段，以达到最好的结果。水处理系统中所采用的工艺方式通常包括：预过滤、吸附、除菌过滤、超滤、反渗透、离子交换、蒸馏。表5.1：水处理方式与污染物去除的有效性（二）总体设计为选择最合格的水生产系统，有必要先对制药企业所在位置的饮用水进行不同季节的理化及微生物学指标的考核，以便明确其胶质水平、硬度、二氧化碳及氯含量，从而设计出水预处理系统及纯化系统的方案。纯化水及注射用水的设计应考虑以下方面的因素： 卫生级分配管道、卫生级储罐和卫生级热交换器； 内表面光滑便于清洁消毒； 分配系统的持续循环工作； 在线持续监控设备以实时发现系统的偏差； 连续或间歇性消毒的流程； 分配管路及储罐的倾斜度，即至少116英吋英尺5毫米米； 避免死角； 防止回流，如空气阻隔、卫生级阀门、单向阀，防止水系统出现虹吸倒流而污染； 在每一个水处理段之后及使用点位置设置取样点； 卫生级阀门、泵及其连接和固定（不得使用球阀、蝶阀等非卫生级材料）； 不得使用螺旋式连接； 焊点经清洁、抛光处理； 安装的垫片与管道孔径吻合，适于工作温度； 所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物，并且耐受工作温度及压力；如管道系统通常采用316L或316Ti； 一个全新的分配系统须采用连续环路系统； 带疏水性呼吸滤器的储罐，滤器应设计成能够防止冷凝现象发生（如：加热的滤壳）； 使用加压设计的储罐应使用药用级气体加压（如空气或氮气），气体经过疏水除菌滤器过滤。要控制罐顶压力； 从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路，或用过滤的氮气或压缩空气吹干； 隔膜阀或压缩阀应能完全排空； 在储罐底部应有排水口便于排空及清洁； 在分配系统中保持正压； 在水系统正常运行时，水循环应保持湍流形式运动，并且保证在高峰用水期间有足够的回流； 使用静止或旋转喷淋球的地方应保持足够的流速以维持其正常工作； 应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序；系统每一次重新启动，重新制备的水须按规程要求排放一段时间； 在线紫外灯可以在纯化水冷的制备和循环系统中，用来减少微生物水平； 对于不能自身消毒的水系统，应采用蒸汽、超热水、80C以上的水、臭氧剂、化学再生剂或化学钝化等方法经验证确认后对系统进行定期消毒，在水系统正式使用前对使用化学试剂的方法应检测其化学残余量是否达到可接受范围。（三）纯化水药典中没有规定纯化水的生产方法。可使用经过验证的适当的技术或技术组合制备纯化水。典型的技术是离子交换、超滤和反渗透。也可使用蒸馏法。没有一个纯化手段是完全的。正是由于处理手段的局限及原料水中污染物的可变性，决定了在系统的设计阶段应当仔细研究。自然环境温度下的纯化水系统尤其易受微生物污染，特别是在水的需求量为零或很小而致使设备处于静态期间。考虑微生物控制和消毒的机理非常重要。在水需求量大并且是要连续供应的地方，应考虑使用双功设备。两套单元可以同时运行。这样不断再生，水得到连续的纯化。如此设计既减少了中转罐的大小，又能在一个单元不能正常工作的情况下，另一单元照常运行。纯化设备一般来说都是以一个整体来购买。系统通常由几个打包的单元合在一起组成。这种情况下，需要对系统进行仔细研究确保尽可能减少静滞区域，系统能进行完全的消毒，控制系统能正确覆盖所有单元，并且能够阻止不合格的水不进入下一道处理工序。一套合适的处理工序可以有序地去除颗粒、氯、硬度，再经去离子得到纯化。有时需要低电导时，还要考虑去除二氧化碳。一个典型的纯化系统可以由以下部分组成：颗粒过滤、软化器、去氯装置、保安滤器、反渗透和电去离子装置（EDI）。这是一个经证实有效的能满足所有需求的优化系统。紫外和臭氧通常用来控制微生物水平。水的预处理可以由多种不同的步骤，每一步的设计都是基于原料水的详细分析后得出的。在预处理的每一步之后及各使用点应设置取样阀。以下进一步说明一个典型的纯化系统的不同组成部分：1. 颗粒过滤原水不能带有太高的颗粒水平，在所有处理设备之前，一般应先安装一个10微米的去颗粒滤器，原水颗粒过多时应考虑使用沙滤。2. 碳滤通常会使用碳滤来去除可溶性氯及可其它可溶性有机物，以保护去离子装置和反渗透膜。一般推荐使用一次性的活性碳滤器，并应定期更换。对于大型结构，可以考虑使用碳床，须对其进行定期的再生及热消毒。如果原水中含有氡，它会在碳床中日渐积累，应考虑使用相应安全的方法来处理使用过的碳床。可以选用添加偏亚硫酸氢钠来有效去除氯或臭氧以保护反渗透膜。3. 过滤过滤系统可以成为细菌滋生的场所，通常导致过滤后水的微生物水平高于进水。应考虑将系统设计成能够有效控制微生物负荷结构，如可以定期反冲、定期保养、定期更换一次性配件。4. 软化软化可以去除水的硬度（钙、镁）。通过使用阳性交换树脂，钙镁离子被钠离子取代，生成的钠盐较钙盐镁盐更易溶于水，从而给反渗透膜提供了较好的原水。树脂本身经氯化钠再生。软化装置通常以双功形式出现，一边运行，另一边再生，这样可以有效地防止静滞现象出现。树脂床应避免低流速，避免可能出现的水只从局部通道中经过，而不能接触软化柱的所有界面，不能得到充分软化。出水口应检测水的硬度和微生物负荷。使用一段时间后，树脂会破裂溢出，所以软化装置后一般应设一个滤器。一般不鼓励使用化学物质去垢，这样反而会导致硬度的增加，给反渗透膜造成负担。5. 反渗透反渗透是一种有效去除有机物的方法。它是一个使用半渗透隔膜进行的压力驱动过程。半渗透隔膜能渗透一些物质（如水），而不渗透其他物质（如许多盐、酸、碱、胶体、细菌与内毒素）。这些未经渗透的物质部分截留在膜上，部分溶解在废水里（高浓度水）排掉或再利用。膜应定期进行化学清洗和消毒以保持其正常运行和防止微生物滋生。对膜的选用一般应听取专业供应商的意见。重要的是应根据膜使用的温度、pH, 氯含量、硅、硬度以及透过率和水质等指标设定一个使用期限。进水的水质直接影响穿透的量和质。对于新建的水系统而言，应采取最先进的膜技术。有必要用热水或化学物质进行阶段性的消毒。当然使用化学物质时应考虑其残余量的去除，对于一个新系统来说，用超过80C的热水消毒是首选方法。6. 电去离子（EDI）装置连续电去离子是目前最先进、最广为应用的技术。在设计阶段对进水的要求应进行详细的分析，通常用反渗透作为电去离子的预处理。这个装置的优点在于能避免传统意义上的双级去离子床的阴阳离子再生过程。当然它也面临着上游进水的微生物污染风险。电去离子装置通常以打包的形式安装，配以完整的控制系统和必要的配件。EDI的过程综合利用了混合树脂、选择性渗透和电极，将进水的离子驱赶到废水（高浓度水）中。这样处理过的水，其电导可以降至0.1S/cm。对新系统应考虑进行热消毒。在位清洗（CIP）也应考虑作为内部过程控制的一部分。来自供应商的及时供货对于更换RO膜和EDI单元也是至关重要的。7. 整合系统市场上现在可以提供包括软化器、RO和EDI及其控制系统还有系统试运行在内的完整的一个水处理系统，购买这样的系统好处在于： 减少安装时间 只有一个责任对象 可见运行情况 减少了工厂试运行和验证的时间 一整套文件8. 紫外射线紫外灯的使用不能视为水的预处理工序，但在冷循环纯化水系统中它能用以控制细菌生长。使用紫外灯后系统可不用定期消毒。紫外射线，主要指254纳米波长，能有效减少细菌的负荷。紫外灯的良好运行，受以下因素的影响，如：紫外强度、在水系统中的使用时间、灯管外壳、细菌是否为其它污染物所覆盖。特别重要的是要使用干净的玻璃管让紫外线能完全透过水。紫外灯的安装应配备时间流逝记录装置，它比照度计更加可以依赖。市场上出售的紫外灯一般工作寿命为大于10,000小时，应在8,000小时或每年进行更换，对灯的使用情况应进行监控并安装报警装置。对于工作寿命为小于10,000小时的紫外灯，应同样做到在寿命的80%或每年进行更换。同样光照强度在低于供应商提供技术参数的80%时也应考虑更换。通常为确保系统的统一有效性，在发现一只灯管不行的情况下，应考虑更换系统中所有的紫外灯管。值得注意的一点是，紫外线在杀灭细菌的同时，有可能给水系统带来内毒素和可溶性二氧化碳水平的提高。9. 传统的去离子系统不可否认的是，在RO及EDI技术推广应用的同时，还存在许多传统的去离子设备，依靠化学物质对离子进行再生。去离子包括水通过树脂床，将水中所含的金属离子和可溶盐置换成H和OH，树脂使用一段时间后经酸、碱处理再生。树脂的选择一般基于供应商的推荐，树脂中非离子污染物须进行检测，在系统末端应配备滤器防止树脂外溢。此外，进水的氯水平不能负面影响树脂的正常运行。应设计成密闭系统防止外源性污染。须检查系统内是否有潜在静滞区域及死角。大多数系统由两个离子交换柱组成，第一个系统去除绝大多数污染物，而第二个系统则对第一个系统的出水进行再一次精处理。（1）双床去离子系统审核现有安装的关键点在于：这些单元一般用于初级去离子。它们由两个柱子组成，一个去阳离子，另一个支阴离子。在出口应连续监控电导率。在验证时，应找到一个使用与再生的切换点。对交换柱中有微生物滋生是应做好预防工作。应确定一个再生后树脂安命运行周期，而不是根据生产树脂运行情况决定下一次再生时间。再生过程应受电导率和或时间自动控制。在验证期间，应根据低生物负荷水平明确最大安全再生周期。再生后应用去离子水冲洗树脂。这样可缩短时间及恢复好的水质。在系统内循环期可以在进水罐内注入去离子水。再生用化学物质的处理、存放和使用应加以考虑。应确保纯化水系统的赋与分配系统与再生柱的恰当隔离。对于再生用化学物质的丢弃也应认真对待。将酸碱进行混合可以减少其腐蚀性。 这个操作应在专用的容器内进行，不应考虑酸碱中和时再加入其它消毒剂或清洁剂。（2）树脂混合床这些装置同时包含阴阳树脂。只用来处理离子含量较低的原水。在其入口和出口同时安装电导率仪用来监控运行的情况。该系统可以使用数月而不用再生。在这段时间内应考虑会有微生物滋生的可能，因此要同时监控微生物水平，找到再生与替换的安全时间间隔。（3）传统离子交换装置的常见问题去离子交换柱是微生物滋生良好的温床。在再生之间微生物呈趋势性生长。其它影响微生物生长的因素还包括流速、树脂床表面积和进水的水质。使用化学物质对树脂进行再生还应考虑对环境保护的影响。10. 新的纯化水制造系统由于传统的离子交换系统的种种不足之处，故膜技术的应用在纯化水制造系统中得到强力推广。可以采用两道RO处理或RO与EDI的结合。同时热水消毒也是要推广的现代技术。由RO先行处理，再加上EDI工序，水的电导率应能得到0.5S/cm的水平。（四）注射用水注射用水必须通过蒸馏的方法制备。在蒸馏装置中，所有与水接触的材料可以是中性玻璃、石英或合适的金属。对该装置进行设计、验证及正确维护是必不可少的。设备开始运行时最初蒸馏出的水应丢弃。应安装仪器实行水质的在线监控。制药企业一般使用多效蒸馏或蒸汽压缩单元来制备注射用水。从信誉良好的供应商购买一整套系统，确保购买的蒸馏仪是配有相应控制仪器并能在遵循GMP要求下安全有效地使用的。1. 多效蒸馏仪和蒸汽压缩蒸馏的相同点： 两种方法都是通过蒸馏方式，水生成气相，与杂质分开。 两种方法所产水均符合药典对注射用水的要求。 两种方法均能有效去除内毒素和总有机碳（TOC）。 使用的材料是相似的。2. 多效蒸馏仪的工艺原理制药蒸馏仪通过相位的改变来隔离化学及微生物物质从而使水得到进一步的净化。在该工艺中，水被蒸发，产生蒸汽。蒸汽脱离水，留下溶解颗粒、非挥发性物质及高分子量杂质。然而，这会携带着低分子量杂质及水雾/小滴（夹杂在蒸汽中）。分离器消除了薄雾及夹杂的杂质，包括内毒素。纯化蒸汽冷凝为注射用水。蒸馏系统可提供内毒素浓度最小3log10(99.99%)的缩减量。特定的内毒素负载限制应与生产商一起审查。从单效蒸馏器获得的蒸馏水品质与多效设计是等同的，因为水在两个系统中仅仅蒸馏一次。多效与单效蒸馏相比所具有的益处就是较低的操作成本。在多效蒸馏系统中，每次效应产生的纯蒸汽用于加热水，并在随后的效应中生成更多蒸汽。由于该段的蒸发及冷凝过程，仅仅第一效应需要外源的加热。仅由最后效应产生的纯蒸汽使用外部冷却介质冷凝。（1）单效蒸馏 单效系统由一个单独的蒸发器换热器、分离器装置及一个冷凝器组成。 单效系统为电动或蒸汽发动，尽管电气装置限于很小的生产率（30加仑/小时）。 蒸汽发动装置主要需要30-60 psig的工厂蒸汽。冷却液用于蒸汽与电动两种 类型。当水冷却时，生产率大致为8-10加仑（每加仑产生的注射用水），这 基于4-16的供应温度及67的温度上升 单效系统主要在常压及100的条件下运行，包括使用非ASME规范容器。 注射用水在常压及80-100下输送；因此需要一个蒸馏物传送泵，除非注射用水罐处于一个比蒸馏仪较低的高度。 （2）多效蒸馏在分段蒸发及冷凝工艺中，多效系统由两个或更多的蒸发器换热器、分离器装置及一个冷凝器构成。典型的系统具有3-8“效”。每次“效”应包括一个 蒸发器及一个隔离器。多效系统主要需要100-125 psig的工厂蒸汽, 从而使“效”的工作温度达到 152 157，冷凝器工作温度在113118。使用“效”的次数越多，不 同“效” 之间的温差越小。增加效的次数不会增加水的产出，而是降低了能耗。当然，随着“效”的增多，系统的成本也增加。通常，用于冷却的水与进水不一样，不需要特殊预处理（用于防止污垢）。 然而，腐蚀预防措施（如消除氯与氯胺）是必要的。一些设计在常压下输送水，并需要一个传送泵（除非注射用水储罐处于一个比蒸馏器较低的位置）。可在5-10 psig冷凝器压力下工作的其他设计需一个蒸馏物传送泵用于较高压力的输送3. 蒸汽压缩蒸馏的工艺原理蒸汽压缩蒸馏器使用一种不同技术可产生相似质量的水。能源通过机械压缩器传送给生成的蒸汽，并随着压力增加与温度的升高，使其产生压缩蒸汽。高能蒸汽然后排回至蒸发器/冷凝器容器，在持续性循环中生成更多的蒸汽。 蒸汽压缩为一个蒸馏方法（水在内部或外部蒸发，一排管水平或垂直放 置）。水平设计通常为强迫循环式（配置再循环泵与喷管），而垂直设计为 自然循环式。 主要系统部件为蒸发器、压缩器、换热器、除气器、泵、电机、阀门、仪 器与控制器。 蒸汽压缩工艺具有与机械制冷循环的工作原理相似。 在蒸汽压缩蒸馏器中，进水在管道的一侧蒸发。生成的蒸汽经过脱离、 隔离器，进入压缩机。由压缩机给出的能源产生增压与增温的压缩蒸汽。较高能蒸汽排回至蒸发器/冷凝器容器。因此，蒸汽冷凝，释放出潜在热量（通过管道进入水中）。更多的水被煮开，生成更多蒸汽，从而重复着这个过程。输出的蒸馏物与排出的蒸汽预热输入的进水，从而节省能源。由于潜在热是再循环的，没必要像单效或多效系统中一样需要一个独立的冷凝器。4. 原水的预处理如果不对进水进行适当的预处理，所有的蒸馏装置易受污垢及腐蚀的影响。蒸汽压缩与一些单效蒸馏器在常压下工作，通常需要水软化来消除钙与镁。氨是最常见的挥发性物质，应加以有效去除。多效蒸馏器在更高压力及温度下工作，需要更高品质的给水以防止结垢与腐蚀。通常总可溶性固体（TDS）应控制在小于5.0 mg/l的水平，硅小于1.0 mg/l。一般使用离子交换床作为多效蒸馏器的进水预处理。反渗透也用作蒸汽压缩或多效蒸馏器的进水预处理。所有蒸馏装置将始终经历某种积垢情形，因此在停工期间，必须对蒸馏器进行日常目测与清洗。两种类型的蒸馏器易受氯的袭击。如要避免损坏，除氯是很必要的。活性炭过滤器与硫酸氢钠注射为除氯的有效而常见的方法。5. 设计时应关注的地方在系统设计时应重点考虑以下方面： 系统应设计成能够防止液滴和颗粒进入WFI冷凝器。 通过冷热介质能够预防WFI被污染。热交换器须设计成双管。 多效和蒸汽压缩蒸馏器具有高能效，须对其投资回报做出评估。 WFI须在70C以上热的储罐中储存和分配，可能由此需要WFI在蒸 馏器与储罐之间再次进行加热。 蒸馏器和储罐须安装在合适的技术区域。设备应配备不同的排水管 道，并提供可以定期进入检修和检查热交换器的通道。 控制系统应能识别并阻止不合格的水不进入下一道处理。在每一步重新启动后新生成的水应预以丢弃。蒸馏器与储罐之间的管道在初始启动时须冲洗。在储罐的顶部可安装一个控制阀来控制同意拒绝水的注入。 在多效系统中，如果停止使用一段时间，应将蒸馏器排空，而停用时间的长短，须经验证资料、适时的检测及凭借经验而做出明确规定。 应提供排空控制防止污染物的累积。 配有自身消毒装置的蒸馏器须进行认真评估。一些蒸馏器也可以生成 清洁蒸汽用以消毒储罐和分配系统。 蒸馏器的设计与证书须经检查，与当地压力容器管理的要求相符合。建造材料尽管可以使用其它含钛的建造材料，奥氏体不锈钢是标准建材。对于蒸汽压缩蒸馏器，可以使用304L304L级不锈钢，最好还是用316L316L材质。对于高温操作的多效蒸馏器，须使用316L316L不锈钢。表面加工处理在不锈钢蒸馏系统中进行机抛、电抛与钝化工艺以提高抗腐蚀能力。机抛与电抛/钝化工艺分别影响着不锈表面的微观振幅及化学成分。由于相关高的工作温度，这些工艺不被认为有必要控制微生物生长。机抛用于机械焊缝的最终处理，电抛/钝化用于所有不锈钢表面，从而形成氧化铬屏障使抗腐蚀效果达到最佳。六 水系统储罐及环路的设计（一） 总体要求水的储存和分配系统是整个系统中的关键部分，应与水纯化部分统一设计，结合成整体。一旦使用适当的方法完成了水的纯化，就可以直接使用，而在更多情况下，将水输入储罐，然后分配至各用水点。水经处理后，其储存和分配系统的配置应该能够预防水不被再次污染。应该对储存及分配系统进行在线和离线监测，以保证其保持适当的水质。（二） 典型的纯化水储存及分配环路模式对于纯化水的储罐及分配系统应至少考虑以下两方面因素： 一种减少微生物污染的方法，如：紫外灯、热处理或臭氧注入等； 能够对系统进行消毒。在使用热交换器的地方，应采用双管或热交换器。除非是考虑使用即节能又满足消毒要求的设计。每年须对其压力进行测试，在制水的一侧应始终保持高压，这一点对这种类型的热交换器是至关重要的。纯化水储存及分配系统的设计取决于系统的大小、主要使用点的温度要求。一般有三种类型的选择： 对于使用点大多封面需要热水，或者产品是微生物敏感性的情况，在新 建 水系统时应考虑使用工作温度是7080C的储存及分配系统。并且，系 统应设计成能够在需要时升温到8095C进行消毒。 水储存及分配环路也可设计成工作温度是室温的系统(25C), 同时阶段性地升温到8095C进行消毒。这样的系统通常配备一个紫外灯来延长升温温度消毒的周期。 设计成用臭氧和紫外灯配合使用进行消毒的冷系统。任何情况下，不建议使用塑料材质的储罐；罐顶应设有0.22m的呼吸滤器。热系统：方案1：储存和分配热的纯化水（永久消毒）： 纯化水在持续在70C以上储存和分配； 使用点为低温的位置安装热交换器，须安装温度在80C至95C之 间的消毒装置；方案2：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或）趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒： 纯化水储存在大于70C的环境里，在小于25C的环境中循环； 纯化水经加热至70C后回到储罐。冷系统： 方案3：储存和分配热的纯化水，并在冷的环路系统中循环；基于验证和（或）趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80C至95C之间）消毒： 在日常运行期间，纯化水在不大于25C的温度下储存和分配；方案4： 储存和分配冷的纯化水，配有臭氧和紫外灯消毒装置： 纯化水储存和分配在不大于25C的环境中； 储罐上永久安装臭氧消毒装置；臭氧用紫外灯来去除。基于验证数据，定期用臭氧对环路进行消 毒在使用臭氧的地方，应考虑以下几方面的因素： 用臭氧处理的水系统需要高水准的技术支持； 储罐永久性用臭氧消毒的，臭氧浓度须控制在20个ppb； 整个系统消毒，应使用100个ppb的浓度； 呼吸滤器的材质应经过检查； 系统中使用的垫片和在线监控装置和消毒阀门应能忍受臭氧； 应使用喷淋球加快臭氧的释放，并在排气口经催化排除；喷淋球可以在 特定装置中使用，如储罐中安装一个管子来避免脱气现象； 应规定纯化水系统各使用点可以接受的臭氧浓度水平（低于系统可检测值），这个数据还应加上安全和工艺等因素。在整个水系统投入运行之前，应对臭氧残余量进行检测； TOC装置应与臭氧的使用相配套； 目前用于检测臭氧水平的仪器只能精确到10ppb，有必要检测两段水平，即0至20个ppb和100个ppb,这需要不同的设置。目前尚有可能校准该仪器的设备，但应定期到专用实验室确认； 应在臭氧生成和可能释放的地方，安置监控臭氧水平的设备，特定情况下，在设计臭氧系统时，应咨询当地安全健康机构。使用臭氧的水系统在使用水进行生产之前应对臭氧进行灭活。破坏臭氧的方法可以通过加热，或在冷系统中通过紫外灯方式。紫外灯的功效应确保能破坏臭氧。灯的波长应在254nm范围内，并备有使用小时记录装置。一般来说，一年内紫外灯的功效会降低100%至40%，所以整套紫外灯至少应每年更换一次。（三） 典型的注射用水储存及分配环路模式通常注射用水应在不低于70C的热系统中储存和分配。与纯化水相比，应注意以下不同之处： 储罐上须安装0.2微米的呼吸滤器（推荐使用PTFE材质）； 呼吸滤器应