高血压优化联合治疗方案

高血压优化联合治疗方案 卫生部心血管病防治中心 中国慢性病防治工作规划 2012 2015年 一 背景影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病 糖尿病 恶性肿瘤 慢性呼吸系统疾病等 慢性病发生和流行与经济社会 生态环境 文化习俗和生活方式等因素密切相关 伴随工业化 城镇化 老龄化进程加快 我国慢性病发病人数快速上升 现有确诊患者2 6亿人 是重大的公共卫生问题 慢性病病程长 流行广 费用贵 致残致死率高 慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85 导致的疾病负担已占总疾病负担的70 是群众因病致贫返贫的重要原因 若不及时有效控制 将带来严重的社会经济问题 2000全球死亡 ImpactofHypertensionandOtherHealthRiskFactors Attributablemortalityinmillions total 55 861 000 发展中国家Developingregion发达国家Developedregion 0 8 7 6 5 4 3 2 1 高血压 吸烟 高胆固醇l Unsafesex HighBMI Physicalinactivity Alcohol Underweight Ezzatietal Lancet2002 360 1347 60 Averageno ofantihypertensivemedications 1 2 3 4 为血压达标 需要多种降压药联合治疗 Trial SBPachieved Bakrisetal AmJMed2004 116 5A 30S 8Dahl fetal Lancet2005 366 895 906 Jamersonetal BloodPress2007 16 80 6 ASCOT BPLA 136 9mmHg ALLHAT 138mmHg IDNT 138mmHg RENAAL 141mmHg UKPDS 144mmHg ABCD 132mmHg MDRD 132mmHg HOT 138mmHg AASK 128mmHg ACCOMPLISH 132mmHg Initial2 drugcombinationtherapy Interim6 monthdata 降压药数量与事件降低关系 1种药2种药3种药脑卒中29 26 31 49 42 55 63 55 70 冠心病19 17 21 34 29 40 46 39 53 SBP 6 7 6 1 7 2 13 3 12 4 14 1 19 9 18 5 21 3 DBP 3 7 3 1 4 3 7 3 6 2 8 3 10 7 9 1 12 4 诊室基线血压150 90mmHg 年龄50 69岁 标准单药剂量和联疗的降压净幅度 推算降低心脑事件 354个随机临床试验56000例高血压患者 单药标准剂量降血压7 1 4 4mmHg LawMR BMJ2003 326 1427 近年高血压联合治疗试验 试验优化组合对照组合ADVANCEACEI DPL OFEVERCCB DD OHYVETD ACEIPL OONTARGETACEI ARBACEI OASCOTCCB ACEIBK DACCOMPLISHACEI CCBACEI DCHIEFCCB ARBCCB D 2010年中国高血压指南常用降压药的种类 钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素II受体拮抗剂 ARB 利尿药 受体阻滞剂低剂量复方制剂以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的选择药物 C AA DC DC BF C D AC A BC A C D AC A BD A C BC DC AD AF CADB 降压治疗初始小剂量单药或两种药选用参考 确诊高血压 血压 160 100mmHg低危患者 血压 160 100mmHg 高危患者 伴心脑血管病或糖尿病 对象 第一步 第二步 加其它降压药 如可乐定等 第三步 注 A ACEI或ARB B 阻滞剂C 钙拮抗剂D 利尿剂F 复方制剂ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素 受体拮抗剂 阻滞剂治疗中血压未达标 可原药加量或加另外一种药 小剂量联合治疗 单药治疗 噻嗪类利尿剂 ARB ACEI 阻滞剂 阻滞剂 钙拮抗剂 JournalofHypertension2007 25 1105 1187 ESC ESH2003 ESC ESH2007 已被证实有效的降压组合CCB ACEI ARBCCB 阻滞剂CCB 利尿剂利尿剂 ACEI ARB CCB可以和其他所有不同种类降压药联合用药 降压联合治疗方案推荐 优先推荐一般推荐不常规推荐D CCB ARB利尿剂 阻滞剂ACEI 阻滞剂D CCB ACEI 阻滞剂 阻滞剂ARB 阻滞ARB 噻嗪利尿剂D CCB 保钾利尿剂ACEI ARBACEI 噻嗪利尿剂利尿剂 保钾利尿剂中枢作用药 阻滞剂D CCB 噻嗪利尿剂D CCB 阻滞剂D CCB 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素受体拮抗剂 2009年基层版中国高血压指南表7基层小剂量两种药联合方案 范例 价格低廉药物的组合方案价格中上药物的组合方案C D方案 尼群地平 氢氯噻嗪 硝苯地平 氢氯噻嗪氨氯地平 复方阿米洛利 非洛地平 氢氯噻嗪 A C或卡托普利 尼群地平 尼群地平 依那普利 氨氯地平 替米沙坦 氨氯地平 培哚普利 C A方案 硝苯地平 卡托普利 依那普利 硝苯地平 非洛地平 卡托普利 贝那普利 氨氯地平 拉西地平 依那普利 缬沙坦 氨氯地平 左旋氨氯地平 氯沙坦 氨氯地平 依那普利 C B方案 尼群地平 阿替洛尔 硝苯地平 美托洛尔氨氯地平 比索洛尔 非洛地平 美托洛尔 A D或吲达帕胺 卡托普利 卡托普利 氢氯噻嗪氯沙坦 氢氯噻嗪 贝那普利 氢氯噻嗪D A方案 缬沙坦 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 氢氯噻嗪吲达帕胺 依那普利吲达帕胺 替米沙坦 注 A ACEI或ARB B 小剂量 阻滞剂 C 钙拮抗剂 二氢吡啶类 D 小剂量利尿剂 ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素 受体拮抗剂 此表7仅为范例 其它合理组合方案仍可使用 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 自治疗开始的时间 月 21 17 患者比率 固定复方制剂2片药物同时服用 固定复方制剂较2片药物同服依从性高 CCB苯磺酸氨氯地平联合降压治疗主要临床试验 ASCOT BPLA TreatmentalgorithmforBPtargets 19 342patients40 79ywithUNTREATEDSBP 160mmHgand orDBP 100mmHgORTREATEDSBP 140mmHgand orDBP 90mmHg Ineacharm ptswithtotalcholesterol 6 5mmol Lrandomizedtoatorvastatin 10mg orplacebodaily n 10 297 RANDOMIZATION Atenolol50mg Amlo5mg Amlo10mg Atenolol100mg Amlo10mg peri4mg Amlo10mg peri8mg 2x4mg Amlo10mg peri8mg 2x4mg doxa4mg Amlo10mg peri8mg 2x4mg doxa8mg Atenolol100mg BFZ2 5mg K Atenolol100mg BFZ2 5mg K doxa4mg Atenolol100mg BFZ1 25mg K Atenolol100mg BFZ2 5mg K doxa8mg 5Yearsor1150primaryevents BPmedicationtitratedtoachievetarget Nodiabetes 140 90mmHgDiabetes 130 80mmHg SeverPSetal JHypertens 2001 19 1139 47 Amlo amlodipine Peri perindopril Doxa doxazosinGITS GastrointestinalTransportSystem BFZ bendroflumethiazide ASCOT BPLA ReductionsinBPovertime Dahl fBetal ASCOTInvestigators Lancet 2005 366 895 906 Meandifference 1 9 P 0 0001 Time years Bloodpressure mmHg 60 100 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Finalvisit mean5 7 SD0 6 range4 6 7 3 0 0 5 1 5 2 5 3 5 4 5 5 5 80 120 140 160 180 Meandifference 2 7 P 0 0001 SystolicBP DiastolicBP 137 7136 1 79 277 4 BP Atenolol50 100mg bendroflumethiazide1 25 2 5mg potassiumprn Amlodipine5 10mg perindopril4 8mgprn SecondaryendpointsNonfatalMI excludingsilent 7 48 5 fatalCHDTotalcoronaryendpoint14 616 8TotalCVeventsandprocedures27 432 8All causemortality13 915 5CVmortality4 96 5Fatal nonfatalstroke6 28 1Fatal nonfatalHF2 53 0TertiaryendpointsDevelopmentofdiabetes11 015 9Developmentofrenalimpairment7 79 1 Rate 1000patientyears Amlodipine based n 9639 Atenolol based n 9618 0 05 0 01 0 0001 0 050 001 0 001NS 0 0001 0 05 P Amlodipine basedbetter Atenolol basedbetter 0 50 0 70 1 00 1 45 2 00 ASCOT BPLA Additionalreductionsingroupreceivingtheamlodipine basedregimen Unadjustedriskreduction Rate 1000patientyears Dahl fBetal ASCOTInvestigators Lancet 2005 366 895 906 Amlodipine5 10mg perindopril4 8mgprn Atenolol50 100mg bendroflumethiazide1 25 2 5mg potassiumprn ACCOMPLISH 研究设计 JamersonKAetal AmJHypertens 2003 16 part2 193A Betablockers alphablockers clonidine loopdiuretics 14Days Day1 Month1 Month2 Year5 Screening Amlodipine5mg benazepril20mg Randomization Benazepril40mg HCTZ12 5mg Benazepril40mg HCTZ25mg Freeadd onantihypertensiveagents Month3 Freeadd onantihypertensiveagents Amlodipine5mg benazepril40mg Amlodipine10 benazepril40mg Benazepril20mg HCTZ12 5mg TitratedtoachieveBP 140 90mmHg 130 80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency ACCOMPLISH收缩压变化 mmHg Month 5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075 Patients Meanvaluesaretakenat30monthsF Uvisit 129 3mmHg 130mmHg 差值0 7mmHgp 0 05 DBP 71 1 DBP 72 8 重要终点的分析 复合CV死亡率 发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死 Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints baseduponcut offanalysisdate3 24 2008 Intent to treatpopulation RiskRatio 95 FavorsCCB ACEI FavorsACEI HCTZ 0 80 0 72 0 90 0 81 0 62 1 06 0 81 0 63 1 05 0 87 0 67 1 13 0 74 0 49 1 11 0 85 0 74 0 99 1 75 0 73 4 17 中期数据Mar08 国家十一五科技计划 高血压综合防治研究ChineseHypertensionInterventionEFficacy CHIEF study 课题牵头单位 中国医学科学院阜外心血管病医院指导委员会主席 刘力生课题负责人 王文主要合作者 朱鼎良林曙光黄峻等180家单位研究立项资助 国家科技部组织管理 国家卫生部研究药品资助 东瑞制药公司 2W02W4W2M3M6M9M12M24M36M Run inperiodRandomization A 氨氯地平 安内真 T 替米沙坦 安内强 D 复方盐酸阿米洛利 安利亚 CHIEF研究方案 W week M month SBP DBPtarget 140 90mmHgforgeneralhypertensive 130 80mmHgfordiabetesornephropathy Dosagewillbetitratedforuncontrolledhypertension Run in 研究终点与指标 主要终点 重要心血管事件 非致命卒中 心梗 心血管死亡 次要终点 心血管联合事件 非致命卒中 心梗 冠脉重建 心衰住院 不稳定或加重AP住院 心血管死亡等 其他指标 血压达标率 新发糖尿病 脑血管病 冠心病 总死亡 房颤 生活质量 行为方式变化等 高血压患者基线临床特征 1 CHIEF研究血压下降趋势图两组8周时平均血压即已降到133 80mmHg BPchange A T A D TO 2008 7 15 SBP mmHg DBP mmHg CHIEF血压控制率两组8周时的双期血压控制率均超过70 未加其他药 治疗3年血压控制率均超过85 Controlrate weeks 80 70 CCB 替米沙坦 CCB 利尿剂 TO 2008 7 15 主要终点事件 主要终点事件 脑卒中 心梗 5 1心脑血管病死亡150例 肿瘤死亡65例 阶段研究结果 1 1 该研究是国际上第一个初始CCB ARB联合降压治疗的大型随机试验 2 该研究是国内第一个联合降压 适度调脂 生活方式综合干预高血压的临床研究 3 这是我国大型高血压循证医学研究 为我国高血压优化降压方案和指南修订提供依据 阶段研究结果 2 阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB为基础的组合降压方案是可行的 降压治疗效果好 研究药物治疗8周 血压较前下降24 12mmHg 副作用少 头痛 水肿发生率较低 随机治疗8周 血压控制率超过70 治疗12周达80 3年维持85 研究药品 安内真 安内强 安利亚 均为国产 价格便宜 为多数城镇高血压患者接受 有推广价值 三项试验治疗组用药比较 试验氨氯地平联合药血压ASCOT5 10mg培哚普利4 8mg136 77ACCOMPLISH5 10mg贝那普利20 40mg130 73CHIEF2 5 5mg替米沙坦40 80mg130 80对象 高血压伴心血管危险因素方法 随机对照试验方法样本 10000例终点 心血管事件随访 4 5年 优化联合治疗方案的证据 D ACEIHYVET ADVANCEARB DLIFE VALUED CCBFEVERCCB ACEIASCOT ACCOMPLISHCCB ARBCHIEFCCB BK 孙宁玲主编 高血压治疗学 北京 人民卫生出版社 2009 ARB D复方制剂 安博诺 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 强效降压 扩张外周血管 扩张外周血管 降低血管平滑肌细胞内Na 含量 抑制醛固酮释放促进排Na 促进水 Na 排泄降低血容量 抑制水 Na 重吸收 阻断AT1受体 安博诺 厄贝沙坦 氢氯噻嗪 治疗9个月 厄贝沙坦 氢氯噻嗪治疗3个月 安博诺治疗各级高血压疗效显著 血压降低值 mmHg 舒张压 收缩压 35 7 20 5 16 4 44 0 8 6 10 4 15 4 18 6 17 SchraderJ etal ClinDrugInvestig 2007 27 11 783 96 舒张压 舒张压 收缩压 收缩压 11 8 14 6 28 7 23 5 轻度高血压收缩压140 159mmHg或舒张压90 99mmHg 中度高血压收缩压160 179mmHg或舒张压99 109mmHg 重度高血压收缩压 180mmHg或舒张压 110mmHg 谷峰比值 T P比值 是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值 是长效降压的判断指标 谷峰比值大于50 的药物才能在24小时内持续作用 美国FDA要求将要药物的谷峰比值大于50 才能采用1天1次的给药方式 20 CocaAetal ClinTher2003 252849 2864 安博诺24小时持久平稳降压谷峰比值 T P 高 安博诺24小时持久平稳降压平滑指数高 20 CocaAetal ClinTher200