难治性肾病综合征治疗免疫抑制剂选择

难治性肾病综合征治疗的免疫抑制剂选择 何为难治性肾病综合征 对糖皮质激素治疗效果不佳或无效 成人1mg kg dx12 16w 1 复发 FRNS对激素有效 但停药后2周复发 或缓解后半年内复发2次以上 Frequentlyrelapsing 2 依赖 steroid dependentSDNS 有效 但减至一定剂量时复发 即对激素依赖 3 抵抗 steroidresisant SRNS 4 遗传因素 难治性肾病综合征发生机制 IC CIC 激活外体 免疫反应 三高状态 高跨膜压 高灌注 高滤过 足细胞损伤 大量蛋白尿 足细胞损伤 足细胞脱落 肾小球硬化 免疫因素 非免疫因素 难治性肾病综合征的病理及临床分型 复发型肾病综合征 MCD MSPGN FSGS激素无效型NS MPGN MNG FSGS 难治性肾病综合征的临床思维 明确NS是真难治或假难治寻找形成难治性NS的影响因素对激素及免疫抑制剂进行调整 假难治性NS 误诊 DN 淀粉样改变 脂蛋白肾病 纤维样肾小球病 型狼疮 单用激素治疗 丙肝致冷球蛋白肾病 难治性NS的影响因素 1 未按激素使用原则剂量不足减量过快维持时间不足 难治性NS的影响因素 2 激素用法不当严重水肿时口服或静脉给药肝功能不良时使用甲泼尼龙 应使用泼尼松龙 部份药物能促进激素排泄 从而影响激素的血药深度 如 患者依从性差 未按医嘱服药 难治性NS的影响因素 3 NS存在的相关并发症感染高凝血症及血栓栓塞急性肾损伤 真难治性NS的治疗 强调NS治疗的系统性 难治性NS尤其如此 如抗凝 降脂 ACEI ARB之基础治疗是否到位调整激素及免疫抑制剂部分MCD对G治疗存在延效应CTX 口服2mg kg dx8 12周静脉给药 0 6 0 8 次每月一次 总量达8 10g CNI治疗NS 除通过免疫抑制机制外 还依赖于CNI稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制停药可快或维持时间不足时复发率高血脂过高时会影响CNI的血药浓度KDOQI建议 MCD FR SD CSA或FK506均可使用 真难治性NS的治疗 环孢素A CSA 3 5mg kg d 分两次口服x3月后 减至维持 血药浓度维持在100mg 200mg ml FK506 可替代CSA 但长时服用可致CNI的慢性肾毒性优点 起效快 能增强反应G及多种免疫抑制剂 如CTX CSA 抵抗NS缓解率 可单独使用 0 05 0 1mg kg d分两次 半年 强化治疗后减量维持 维持治疗时间1 2年 因FK506血药深度的窗口窄 故需要进行血药浓度的监测 强化治疗期 5 10ng ml维持治疗期 3 5ng ml MMF 1 5 d 分两次口服 半年强化治疗后减量维持1 0 d 分两次口服 x1 2年 FSGS糖皮质激素的调整 NS缓解后 预后则好 反之不佳60 70 存在抵抗为达到NS的缓解 通常需要较长激素使用时间 如大剂量达16w 维持小剂量时间需延长 免疫掏剂的选择 1 CTX2 CSA 长期使用有肾小管萎缩及间质纤维化的危险3 FK506 可替代CSA 用法同前4 MMF 用法用量同前 1 G 抑制水反应过程2 非特异性抑制细胞分享的免疫抑制剂CTX 是一种烷化剂 通过硬化DNA的结构和地抑制C分裂 增殖 抑制TC BC及NKC 从而抑制C免疫和体液免疫 达到缓慢肾改变3 选择抑制淋巴C嘌呤合成的免疫抑制剂 抗代谢药 MMF 对T B淋巴细胞有选择性抑制作用 可减少B淋巴细胞抗体的产生 对其它C无作用 故无肝 肾毒性 有轻微胃肠道反应 少数患者有骨髓抑制与剂量相关 15 30mg dx6月到一半维持 4 选择性掏过程细胞嘧啶促成的免疫抑制剂 抗代谢药 来氟咪特 羟基尿 爱诺华 新型免疫抑制剂对T淋巴细胞及B淋巴细胞有选择性的抑制作用 掏抗体产生 减轻不良反应 调节免疫及免疫抑制 5 钙调磷酸酶抑制剂CSA 对T淋巴细胞有选择性的抑制作用 初始剂量5mg kg d分两次 7天后监测血药深度100ug lx6月后到1mg kg d分二次x6月 24月停药后复发率立达50 80 有慢性肾毒性 间质分化 TAC 作用机制同CSA 但对B细胞C的生长 抗体形成有一定影响较CSA免疫抑制作用强 对FRNS SRNS缓解疗效好 且不良反应C极少数有糖尿病及胃肠道反应 高甲血症 急慢性肾脏毒性 手颤 0 05 0 1mg kg d分两次7天后血药浓度50 10ng lx半年后酌情减量后血药浓度3 5ng lx半年 1年 RPM 西罗莫匹 雷帕霉素 是大环类脂类免疫抑制剂 抑制IL 2的基因转录 抑制阻断T细胞的增殖 新型 有效 但易复发 有肾毒性 结构同Tac 3 6mg m2 dX12月血药浓度 7 10ng ml 抗CD20单克隆抗体免疫抑制剂 利妥昔单抗 RTX 美若华 属于一种人鼠嵌合单克隆抗体 目前用于激素CNI烷化剂不能耐受或依赖的FRNS SRNS SLE 类风关 可减少G用量及NS的复发率 但昂贵 副作用不变 肌痛 寒战 关节炎375mg m2 周X周为一疗程 作用机制 抗体依赖性细胞倡导的C毒性GFR下降 补休倡导的C毒性作用间质分化 诱B淋巴细胞不凋亡 G对免疫反应多个环节都有抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原细胞吞噬和处理抑制淋巴细胞不合成DNA和有些分裂 破坏淋巴C使其数量减少抑制辅助性BC和TC 使抗体生成减少抑