难治性NS概念与治疗进展

难治性NS概念与治疗进展 肾病综合征和难治性肾病综合征 NephroticSyndromeNS 的治疗一直是肾脏病治疗的重点和难点之一 不仅要求肾科大夫具备处理多种复杂内科并发症的基本功 更是对肾科大夫驾驭专科疾病功力的考验 近年来 随着难治性肾综合征临床研究的深入 在寻求有效的药物治疗和采用更完善的药物治疗方案上取得了较大的进展 本文将简述NS治疗的一般原则 针对难治性肾病综合征常见的病理类型 选择有代表性的微小病变性肾病综合征 MCNS 局灶性节段性肾小球硬化 FSGS 和原发性膜性肾病 MN 的治疗原则重点讨论如下 一 肾病综合征治疗的一般原则 提到难治性NS首先需要明确肾病综合征的规范治疗 包括肾病综合征的一般支持 对症治疗和常用的药物治疗 目前治疗肾病综合征的主要药物依然是糖皮质激素 免疫抑制剂 包括细胞毒药物和非细胞毒药物 其他药物还包括免疫增强剂 非激素类解热镇痛剂等 但目前已不常用 而血管紧张素转换酶抑制 ACEI 与血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 等只是肾病综合征治疗的辅助用药 1 一般支持疗法 NS一般支持治疗包括 限钠 NaCl 2 3g d 限水 利尿和补充其他物质 Ca2 VD VB 等 已经证实高蛋白饮食不仅加重蛋白尿 还加重肾小球内高滤过 促使肾小球硬化 故NS通常需要在保证充足热卡的情况下 30 35Kcal kg体重 限高蛋白饮食 0 8 1g kg d 必要时可摄食更低的蛋白饮食 0 6g kg d 或以下 同时补充必须氨基酸或酮酸 其他生物要素包括适当补充钙 活性维生素D及B族维生素等 利尿剂中 呋塞米可单独或与羟氯噻嗪联合使用 呋塞米剂量与利尿效果之间关系为一条S型曲线 在40mg 400mg为两个平台 在这之间为一陡直段 很少的剂量增加即可产生较好的利尿效果 超过400mg d后 再增加剂量 并不会明显增加利尿效果 NS时使用呋塞米 宜大剂量 静脉给药 或给白蛋白后给药 利尿治疗每日尿量要有限度 过度利尿是NS合并急性肾衰的原因之一 可参考的原则是对明显水肿的患者 60岁以下者可使用每天体重下降0 5kg到1 0kg 而60岁以上者则体重下降只能控制在0 25kg到0 5kg 或者每日尿量控制在3000ml左右 NS时静脉输入的外源性白蛋白 ALB 24小时大部分从尿排出 48小时会全部排出 外源性ALB并不会使血ALB升高 反而会加重肾脏负担 促使肾小球硬化 故NS时使用ALB的目的仅仅用于利尿 使用ALB后注射大剂量速尿使强迫性利尿的有效方法 对水肿严重而常规利尿效果不好者可虑使用此方法 2 糖皮质激素 是治疗肾病综合征的一线药 原则上要求 1 起始治疗剂量足够大 0 8 1mg kg d 最多不超过80mg 2 治疗剂量使用时间足够长 通常需要8周 个别患者可坚持12 16周才完全缓解或取得疗效 3 减量足够慢 40mg d 可每2 4周减10mg 20 40mg d 应每2 4周减5mg 低于20mg 应每2 4周减0 5mg 维持时间足够长 通常需要小剂量长期维持 从开始使用到完全停用往往需要1年时间 甲基泼尼松龙冲击治疗 15mg kg d 3 5天 疗程 共1 3疗程 在原发性NS治疗中缺乏实证医学的证据 可是用于难治性肾病综合征 有限的经验也可用与复发 要充分认识到甲级泼尼松龙冲击治疗的不良反应 如血糖升高 高血压 心律紊乱 精神症状 消化到出血 水钠潴溜及急性少尿性肾功衰竭等 使用糖皮质激素治疗取得缓解停药后或减量过程中复发者 则应再次使用大剂量 但不必坚持8周 取得完全缓解后可以减量快些 3 细胞毒性药 细胞毒性药环磷酰胺 CTX 已证实是治疗NS有效地药物 但需要与糖皮质激素联合用药 专家推荐2 3mg kg day 疗程不超过8周 也可0 2g day隔日静注或0 4g静注 每周2次 累积剂量6 8g 甚至12g 但在原发性NS治疗中大剂量CTX的冲击治疗的效果尚缺乏循证医学的证据 氮芥治疗肾病综合征时副作用较大 目前已不常用 只是个别患者使用 苯丁酸氮芥口服 用药方便 副作用较氮芥轻 儿童患者仍然使用 硫唑嘌呤也是治疗肾病综合征联合用药的选择 近年来问世的骁悉 MMF 已广泛用于器官移植的抗排异治疗和自身免疫病及原发性肾病综合征的治疗 用于缓解NS时需要联合用药 目前作为缓解肾病综合征的联合用药尚无与CTX的比较研究 在狼疮性肾炎的研究中认为同样有效 该药的最大益处是副作用小 作为长期维持性用药是很有前途的 需要注意的是感染 腹泻等常见的副作用 肝功能损害 骨髓抑制也可发生 费用是限制其广泛使用的最大障碍 4 环孢菌素A CsA 是有效的治疗肾病综合征的药物 可以作为一线或二线药物使用 CsA的突出优点是可选择性作用于T淋病细胞而对骨髓的粒细和红细并无不良影响 CsA可用于各种病理类型NS的治疗 对部分对其它治疗抵抗 依赖 甚至无效的NS患者使用CsA仍然有效 使用时需要参考血药浓度和已用药物剂量两个参数调整CsA的剂量 要注意血脂浓度及其它药物对CsA疗效及毒副作用的影响 CsA即可作为缓解肾病综合征治疗用药 也可作为长期的维持性用药 取得疗效后其剂量调整也需要逐渐减量 5 其他 雷公藤多苷是具有免疫抑制作用的中药制剂 可作为治疗NS的联合用药的选择 单独使用一般只用于维持用药 疗效与剂量有关 肝损害 骨髓抑制 皮肤损害 胃肠道不良反应 不育是常见的副作用 致畸的研究仍在进行中 ACEI是有效的辅助用药 有益于维持血浆白蛋白 其降尿蛋白的作用与ALB浓度和剂量有关 降血压的剂量不是尿蛋白的剂量 ARB降尿蛋白的作用与ACEI类似 两类药物可以互换 也可合用 过去认为有效的甾体消炎止痛药 其降尿蛋白的作用是以牺牲肾功能为代价的 目前认为该类药物已无使用价值 NS的其它治疗还包括 中药 免疫促进剂 抗凝治疗等 脂代谢的异常对肾脏的损害已经得到诸多学者证实 对肾病综合征患者的降脂治的观念近来已经改变了 以往认为NS患者的高脂血症是继发于肾病综合征 在NS缓解后会逐渐趋于正常 由于脂代谢异常对肾脏的损害 而在很多情况下患者往往合并有炎症状态 故目前主张血脂异常的患者应接受调脂的治疗 他汀类药物除降脂外 还有免疫抑制 抑制细胞因子的活性 减少尿蛋白 保护肾功等非降脂的肾脏保护作用 其副作用包括肝损害 肌溶解等 二 难治性肾病综合征的概念及治疗 难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素抵抗 依赖和经常复发的肾病综合征 肾上腺皮质激素抵抗是指使用泼尼松1mg kg d 8周后不缓解者 糖皮质激素依赖指在最初缓解后 减量过程中复发或停药两周后复发者 经常复发指最初缓解后 6个月内复发两次 或1年内复发3次者 本文将针对不同病理类型 MCNS MGN和FSGS 的难治性NS进行讨论 1 微小病变性肾病综合征 MCNS MCNS是临床上治疗效果最好的一类NS 尤其是儿童MCNS者 使用肾上腺皮质激素90 可完全缓解 其中50 在两周内缓解 大部分在8周内缓解 剩下10 为肾上腺皮质激素抵抗 SRNS 的患者 25 为反复发作性NS 成人MCNS使用肾上腺皮质激素缓解比例较低 25 患者在用药后12 16周时才缓解 过去的经验认为皮质激素治疗完全缓解后 约50 患者处于长期稳定 而近年来发现成人治疗完全缓解后 只有25 的患者长期稳定 抵抗的原因有以下几方面 1 与初始治疗有关 如治疗时间少于8 16周 或是隔日给药 2 病理型转变 由MCNS转为FSGS 或少数的IgM肾病和C1q肾病 3 存在着隐性感染 4 长期治疗导致皮质激素功能减退 这类患者中偶尔有对口服激素无效 换用肌注等剂量甲基泼尼松治疗 换算出每周剂量 分1 2次给药 可能有效 CTX与肾上腺皮质激素联合使用8周 能使75 的MCNS患者2年内无显著蛋白尿 若使用12周 疗效更好 也有研究表明65 的患者5年内长期缓解 50 的儿童能永久缓解 CTX联合肾上腺皮质激素还能明显提高难治性NS的疗效 70 90 肾上腺皮质激素依赖的患者能完全或部分缓解 95 儿童抵抗者能部分缓解 CTX对生殖功能的影响一直是学者们用药的顾虑之一 一般认为CTX对青春期前的男性的不良作用远大于青春期及青春期后者 目前比较肯定的是 200mg kg的总量 对男性青春期前后性腺均无显著抑制作用 对女性而言 CTX更为安全 对一组平均年龄8 7岁的女患者 接受累计剂量达439mg kg的CTX治疗 观察12 3年 对月经初潮及周期没有影响 对男性或女性成年患者一般连续使用在12g之内是安全的 对成年女性使用CTX后最常见的副作用为月经周期的紊乱 停药后多自动恢复 2 难治性局灶节段性肾小球硬化 FSGS FSGS对糖皮质激素反应较差 单纯规范地治疗成人FSGS 45 能完全缓解 10 部分缓解 45 无反应 适应延长治疗剂量糖皮质激素使用时间 如到达16周 则可提高完全溶解率 与CTX合用 能使对皮质激素有反应者50 达到完全缓解 对糖皮质激素治疗抵抗者 15 能完全缓解 10 部分缓解 如果使用糖皮质激素联合CTX诱导缓解 治疗6个月无效 可使用CsA减量或停用后复发者可长期小剂量使用CsA 对肾上腺皮质激素依赖者 使用CsA的完全缓解率为50 80 对肾上腺皮质激素抵抗者则仅14 30 有反应 CsA与肾上腺皮质激素联合治疗 可显著提高原对糖皮质激素抵抗患者的完全缓解率 FSGS者使用CsA已持续缓解12个月 CsA可缓慢减量 然后停用而无复发 少数患者长期使用致间质纤维化及小管萎缩 原因考虑与治疗开始时血清肌酐水平已有升高 肾病病理节段硬化小球的数量较多 CsA剂量 5 5mg kg d有关 少数报告对FSGS所至的难治性肾病综合征可使用大剂量甲基泼尼松冲击治疗 3 原发性膜性肾病 MN 膜性肾病自然预后有一定的特殊性 通常未治疗的儿童原发性膜性肾病5年内50 自然缓解 10年后肾脏存活率超过90 因此多数儿童和女性患者往往不需要特殊的免疫抑制治疗 除非存在GFR降低 而成年男性患者预后较差 自发完全缓解率为5 20 加上部分缓解 24h尿蛋白 2克 的患者约为30 50 50 的患者持续存在肾病范畴的蛋白尿 而进行性恶化 5年内需要透析或者死亡的患者为15 10年后的比例为35 15年的比例则超过40 其Scr倍增的时间约为30个月 MN预后不良的危险因素除年龄性别的差异外还包括 1 持续严重蛋白尿 8g 24h 持续6个月以上 或 6g 24h 持续9个月以上 或4g 24h 持续时间超过12个月 2 诊断或随诊中出现肾功减退 3 3 4期MN 或出现慢性小管间质性损害 局造节段性肾小球硬化等 通常原发性MN治疗应根据患者的特点 选择性非特异性治疗和疾病特异性治疗 非特异性治疗主要包括 1 控制血压 130 85mmHg 甚至更低 可以通过限Na和或使用降压药物 2 使用ACEI和或ARB 3 调脂治疗 4 降低尿蛋白分泌 限制饮食中蛋白 0 8g kg d 使用ACEI和或ARB 有选择地使用抗凝治疗 疾病特异性治疗包括 1 糖皮质激素和细胞毒性药物 可选择方案较多 如 糖皮质激素100 150mg 隔日口服 治疗8周后减量 3个月后停药 口服糖皮质激素 0 5mg kg d 治疗3 6个月 结合CTX 1 5 2 0 kg d 治疗6 12个月 或者每月初甲基泼尼松龙1g冲击治疗3天 续以泼尼松 0 4 0 5mg kg d 治疗1月 第2月换为苯丁酸氮芥0 1 0 2mg kg d 如此循环治疗6个月 而口服糖皮质激素 0 5mg kg d 加上骁悉 1 0g 一天两次 可能有用 2 CsA 2 5 5 0mg kg d 治疗12 24个月 3 试验性治疗中 可以试静脉用免疫球蛋白 有学着推荐原发性MN患者 1 如24h尿蛋白小于3 5克 GFR正常 非特异性治疗随诊观察即可 2 如24h尿蛋白大于10克 不论GFR是否正常 都需要疾病特异性治疗结合非特异性治疗 3 介于3 5 10克之间 取决于GFR GFR正常者可以采用非特异性治疗 随诊观察 如果GFR已经降低 则同时需要疾病特异性治疗 4 非特异性治疗随诊观察中 如完全缓解可继续定期随诊 如持续大量蛋白尿或者出现GFR降低 也应加用疾病特异性治疗 4 CsA治疗难治性NS需要注意的几个问题 CsA治疗NS时 首先需要注意的是联合用药的问题 CsA可以与糖皮质激素 雷公腾多糖 CTX 骁悉和依木兰等免疫抑制剂 钙离子拮抗剂和或他汀类药物合用 试验研究结果表明 CsA0 1 g ml与雷公藤单体T40 625ng ml合用 抑制人肾小球系膜细胞增殖及产生IL 1 IL 6和TNF 的作用强于CsA1 g ml的作用 我院联合使用CsA与雷公藤多糖治疗NS的患者 也取得了较好的疗效 钙离子拮抗剂可以增加CsA的血浓度 但不增加CsA的副作用 CsA与小剂量他汀类药物合用是安全的 CsA为脂溶性血胆固醇浓度高会使组织中CsA有效浓度下降 他汀类药物可降低胆固醇 从而减少CsA剂量 三 难治性NS的预后 影响肾病综合征预后的因素包括 蛋白尿的量和持续时间 发病时肾功损害 病理类型 对治疗的反应 合并症等 有一项有关蛋白尿影响预后的研究 观察60例MN FSGS MPGN的患者后发现 1 持续蛋白尿 2g 24h 与肾功下降明显相关 2 大部分肾功稳定的患者尿蛋白量低于此水平 3 发病2 3年 肾功能稳定和恶化的患者明显分开 将病人分为NS组与非NS组 另一项研究表明 将患者按年龄分组 不论是小于60岁患者 MCD组的肾脏生存率都高于FSGS组相同年龄段的生存率 最初的治疗反应对预后也有影响 治疗初始对激素有反应的患者预后较无反应者好 一些严重的并发症如重症感染 血管疾病 高脂血症所致 重要脏器的栓塞 高血压等也是预后不良的影响因素 8 中医中药中医治疗难治性肾病首先分激素无效型及常复发型 对激素无效型者 多见于膜增生性肾炎 膜性肾病及局灶性节段性肾小球硬化 这类病人主要采用中医中药配合抗凝 降脂及对症治疗 难治性肾病有大量蛋白尿 低蛋白血症常伴有高度水肿 高脂血症 高粘血症 易感染的特点 治疗应从以下几个方面入手 1 减少蛋白尿目前大量研究表明 祛风通络药有调整免疫作用 在传统的辨证用药基础上 选用如下中药确有一定疗效 徐长卿 防风 蝉衣 雷公藤 乌蛇 青风藤 地龙等 另外 根据病理检查为膜增生 局灶硬化性肾病给予软坚散结 破血药如 昆布 海藻 夏枯草 三棱 莪术 水蛭等 提高血浆白蛋白 在降低尿蛋白的基础上应促进肝脏合成白蛋白 常用党参 白术 丹参 枸杞子 黄芪 当归 方剂补中益气汤 四君子汤 其中当归补血汤疗效比较肯定 2 利水消肿低蛋白血症继发水肿 用益气温阳利水药可取得较好疗效 选用附子 黄芪 桂枝 白术 茯苓 泽泻 益母草 车前子 石苇等 3 降低血脂由于低蛋白血症引起脂代谢紊乱 常合并高脂血症 中药何首乌 荷叶 山楂 泽泻 丹参有降脂作用 4 抑制血栓形成肾病综合征常处于高凝状态 故血栓形成倾向较为严重 中药川芎 丹参 赤芍 红花 益母草 水蛭 地龙均具抗凝血 抗血栓形成作用 5 预防感染肾病综合征常见低蛋白血症 免疫功能紊乱 抵抗力低下 易致反复感染 使肾病复发 病情迁延 为了防止感染 可给予玉屏风散 益气固表 提高机体免疫力 并配合清热解毒药如银花 连翘 公英 白花蛇草 板兰根等 总之 难治性肾病在临床上主要表现为虚实挟杂 虚象主要有气虚 阳虚 未用激素者 气虚证候的病位主要在肺 脾 阳虚证候的病位在脾肾 表现在实象的有风 湿 瘀血 湿热及癥积 治疗上注重宏观及微观的辨病与辨证相结合的原则以益气活血 祛风软坚 解毒为基本大法 结合临床进行辨证论治 减少复发 提高治愈率 对常复发型肾病采用中西医结合治疗 常规采用西