抗肿瘤车间验证总计划(正文).doc

抗肿瘤车间验证总计划(正文) 验证总计划验证计划名称:抗肿瘤车间验证总计划方案编号SMP-VMD-xx-001-01起草部门:质量部起草人日期审核人日期审核人日期审核人日期计划批准人日期实施部门验证领导小组海南通用康力制药有限公司 一、验证总计划的目的、范围与职责目的为保证有组织、有计划、有步骤完成验证工作，制定本计划。 范围厂房设施及公用系统、设备验证、仪器仪表、检验方法、设备清洁、工艺验证、生产线验证等。 职责质量部、制造部、技术部、工程部、物控部相关负责人。 二、验证总计划方针通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已经验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、在建标的循环动态控制为指导方针。 三、验证总计划发布验证总计划（VMP）是海南通用康力制药有限公司指导验证的纲领性文件，使具体的项目验证有组织、有计划、有步骤的实施，增加了公司对GMP的责任，提高了产品质量与安全的保证措施。 为了规范海南通用康力制药有限公司的验证管理工作，现予以批准实施。 本方案自批准之日起执行。 验证委员会二零零九年零一月零八日验证总计划目录 1、项目简介1. 1、概述1. 2、重点验证项目 2、验证目标及合格标准2. 1、厂房与设施的验证2. 2、工艺与设备的验证 3、组织机构及职责 4、验证的方法步骤及原则要求4. 1、验证流程图4. 2、方法步骤及要求 5、清洁验证 6、相关的标准文件的引用 7、验证进度计划 8、偏差及整改措施 8、附录8.1验证具体项目的方案和报告目录8.2工程验收表格验证总计划目的证明已经确立的操作程序、生产过程、设备、物料质量控制方法以及其它有的活动或系统、确实能达到预期目标。 适用范围抗肿瘤车间非最终灭菌注射剂生产工艺及设备设施的验证责任人公司验证领导小组和各分项实施验证小组及成员内容1.项目简介1.1概述抗肿瘤注射剂生产车间，设置在综合办公楼二层。 占地面积为平方米，主要用于生产冻干粉针剂和小容量注射剂，冻干机面积为1平方米，为了贯彻实施GMP规范管理，做好项目工程的日常验收工作，证明已经确立的工艺设备和辅助设施系统能在设定的环境条件下正常运行，生产出的产品质量完全符合药品放行的全部要求，所以依据GMP规范要求的标准，以及公司产品的特殊要求，对与产品质量直接相关的系统列入重点验证对象，以避免某些影响质量的重要因素在实施验证中被遗留或疏忽。 1.2重点验证项目1.2.1厂房及设施1.2.2空气净化系统1.2.3纯化水系统1.2.4注射用水系统（包括纯蒸汽）1.2.5洁净压缩空气系统1.2.6洁净氮气系统1.2.7生产工艺设备洗瓶机、胶塞清洗机、灌装机、器具烘箱、脉动真空灭菌器、冻干机、轧盖机、贴标机等 2、验证目标及合格标准必须符合GMP和其它法规的要求，必须达到公司产品及工艺的特殊要求，其目标和重点如下2.1厂房与设施2.1.1洁净室装饰材料要求使用部位项目顶部墙面地面要求材料发尘性材料本身发尘量少金属板材、聚酯类表面装饰材料、涂料耐水性不变形、不变质、可用水清洗铝合金板材耐腐蚀性按不同间质选用对应材料树脂类耐腐蚀材料防霉性不受温度、湿度变化而霉变防霉涂料防静电不易带电且带电后可迅速衰减防静电材料耐湿性不易吸水变质、不易老化涂料表示应符合该项要求。 2.1.2暖通风管壁厚要求风管材质圆形、矩形风管外径或最大边长/mm100-xx20-500560-11xx50-2000镀锌板壁厚/mm0.50.751.01.2-1.52.1.3洁净室气流组织和送风量空气洁净度100级10000级100000级气流流型垂直单向流非单向流非单向流主要送风方式顶送（高效过滤器占顶棚面积60%）侧补高效过滤器，顶棚设阻尼层送风顶送侧送顶送侧送主要回风方式相对两侧墙下部回风墙下部回风和走廊回风墙下部回风和走廊回风气流流经室内断面风速不小于0.25m/s气流组织形式换气次数/（次/h）不小于25不小于15注有粉尘和有害物质的洁净室不应采用走廊回风的顶部回风。 2.1.4洁净室（区）的空气洁净度等级尘粒最大允许数（个/m3）微生物最大允许数洁净度级别0.5um5um浮游菌（个/m3）沉降菌（个/皿）100级350005110000级35000020001003100000级350000020000500102.2工艺及设备验证2.2.1冻干粉针剂工序质量控制点质量控制项目频次电导率1次/2h纯化水中国药典全项1次/周pH值、氯化物、铵盐1次/2h制水注射用水中国药典全项1次/周洗瓶后的洁净度可见异物30分钟/次洗瓶干燥灭菌灭菌温度和时间灭菌温度18010；灭菌时间2h洗塞后的洁净度可见异物一批一次洗塞干燥灭菌灭菌温度和时间灭菌温度120灭菌时间2h水温按工艺要求每班称量复核配液称量每班配液除菌过滤起泡点测试每班灭菌后西林瓶可见异物每班灭菌后胶塞可见异物每班药液可见异物每班灌装灌装装量装量范围每班随时冻干按冻干曲线以冻干曲线操作每班随时轧盖按岗位SOP按岗位SOP每班随时包装按岗位SOP按岗位SOP每班随时注根据验证及监控结果适当调整2.2.2生产验证要点内容验证对象验证要点说明纯化水系统供水能力达到设计标准，水质达到中国药典标准注射用水系统供水能力达到设计标准，水质达到中国药典标准空调净化系统各参数符合要求生产厂房各参数符合要求压缩空气符合要求厂房辅助系统纯蒸汽系统纯蒸汽冷去水应达到注射用水标准瓶子清洗设备符合生产要求，符合质量标准胶塞清洗设备符合生产要求，符合质量标准灌装机符合生产要求，符合质量标准冻干机符合生产要求，符合质量标准脉动烘箱符合生产要求，符合质量标准器具烘箱符合生产要求，符合质量标准生产设备及工艺轧盖机符合生产要求，符合质量标准工艺验证所罗列的品种符合要求，符合质量标准清洁验证厂房与设备符合要求，符合质量标准人员所有人员符合生产要求 3、组织机构及其职责3. 1、验证组织机构的人员组成情况3. 2、验证组的职责情况 4、验证的方法步骤及原则要求。 4.1验证流程图验证的一般步骤及要点按图来说明。 图的左边列出了从设计到投产过程中公司完成验证不同阶段的工作内容，右边则标出了实施验证的责任及参与单位。 目标/要求设计确认设计安装确认（IQ）检查验收运行确认（OQ）单机/系统试车性能确认（）模拟生产工艺及产品验证（PV）试生产验证报告数据分析+评价批准结论交付使用方案制定方案批准校正校正设计院+本单位本单位+供货单位+设计院4.2方法步骤及要求 一、设计确认设计确认，根据GMP要求，本企业设定的目标，设计中所选用的设备或系统用户实际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP要求，是否符合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。 二、安装确认安装确认（IQ）是对供应商所提供讲述资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以证明其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供的资料与设备核对，检查到货与清单是否相等，是否与订货合同一致；其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路的焊接是否光洁，所配备的仪器仪表是否符合规定要求，应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制定设备或系统标准操作规程的草案。 安装确认的具体工作通常包括以下内容。 1、技术资料检查归档即资料的档案化工作。 由工程部资料管理人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签名、日期和编号。 2、备品备件的验收由仓库管理员按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。 入库备件应按设备管理要求，做好台帐。 3、安装的检查及验收由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上做上醒目的红色标志记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。 并其实做好如下验收重点 （1）电气由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。 常见的做法是对关键设备电路抽检其10%，如果发现明显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修改，并由责任者签名并签注日期。 （2）压力容器及真空罐对压力罐/真空罐及其分配系统，要检查是否已有和主管部门测试后所出具的合格证书。 （3）材质、光洁度、焊接等检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时需进行测试。 （4）主要设备的特性检查检查已安装设备（如泵、储罐、热交换器）的主要特性，如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。 如发现运输或安装中发生某种程度的损坏类型及其影响作出评估。 （5）过滤器检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需要做气密性完好试验。 （6）公用工程对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置，尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。 （7）维修应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置，是否预留了足够的维修面。 应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。 此外，还应检查用于将产品和油隔离的密封条件、垫圈等是否符合要求。 必须对检查的结果作出相应的评价。 三、运行确认运行确认（OQ）试验系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统的运行测试，俗称试车。 运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 在运行确认的过程中需考虑设备运行的各参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保障。 同时应考虑草拟的标准操作规程（SOP）是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。 安装确认与运行确认一般可由设备供应商与使用单位共同完成。 供货商通过运行确认，将设备或操作系统调制适当的工作状态，同时培训企业的人员。 企业通过这一活动，学习了操作规程、日常维护保养的技巧并验收设备。 运行确认应注意以下几点 1、计量器具检定/校准设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经齐全并委托海南省计量测试所进行检定/校准并有相应的标志，如贴上校验合格标签。 检定/校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录、签注姓名和日期。 2、功能测试按照有关标准以及设备技术说明书所列标准，检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。 3、操作规程及培训主要设备应制定相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由工程部的合同的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。 设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训，人员的培训应予以考核。 培训的内容、学员、授课人、培训考核结果均应记录归档。 四、性能确认性能确认（）是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统检查和试验。 就生产设备而言，性能确认系统指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性的一系列的活动。 故其实际意义即指模拟生产。 模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原辅料多数情况下可用替代品代替，如可用水代替一般药液进行输液的模拟生产。 对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言，需要用产品处方中规定的原料按产品的处方进行模拟生产，以便为试生产打下良好的基础。 一般情况下，模拟生产至少应重复3次。 对于比较简单，运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。 性能确认中应注意以下几点流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书；由质量部制定详细的取样计划、试验方法和试验日期，并分发到相关部门和实验室；性能确认时至少应草拟好有关的SOP草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数；将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄；人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。 数据资料必须注明、签名，并具有可追溯性。 五、工艺验证及产品验证工艺验证与设备及系统的确认在实际上是一个不可分割的整体，尽管它更多地与设备相关。 以注射剂生产用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确认后，需要进行性能确认，性能确认中当然需要对产品的灭菌程序进行验证，如12130min，需要进行热分布或热穿透试验，并在验证中考察装载方式给产品灭菌带来的影响。 因此，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。 配制设备、灌装机等存在类似的问题。 因此，除了清洁验证（尤其是在线清洁）、无菌培养基灌装试验外，许多工艺过程，如洗瓶机、洗塞、配液等，因为这类工艺过程的验证已经在工艺设备确认的同时完成了。 产品验证应注意以下几点新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以至工艺设备性能确认中能够拟定出能切合实际的验证方案；产品开发部门、质量部门及生产部门至少应当制定出生产办法、批生产记录、标准操作规程的草案；根据法定标准制定产品质量标准、中间控制标准；制定好成品合中间体控制取样计划，以确保样品的代表性并有足够的样品对有关工艺参数进行考察；制定必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性；为确认工艺的重现性，至少需进行批的试生产；产品验证的批次量应尽可能与实际生产的批次量一致；与产品生产相关的工艺、已在相关设备或系统的性能确认中通过验证；产品验证试验如因故无法按预计的验证方案进行，或试验结果达不到预计的标准时，须调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案作适当修订后再继续进行。 验证方案的重大修改，需经过质量部和生产部的共同批准。 只有验证总计划获得批准后，质量部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品投放市场。 4、清洁验证5. 1、目的在生产过程中清洁就是指将设备中的各种残留物的总量通过清洗控制在低于不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。 因此，在药品生产的每一道工序完成后，对设备进行清洗和消毒是防止药品污染和交叉污染的必要手段。 5. 2、制定清洁规程的要点5.2.1拆卸应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 大多数设备，如灌装机的拆卸（包括蠕动泵、硅胶管、灌装针头等），所以应有书面的、内容清晰完整的拆卸程序，以便操作人员容易理解。 5.2.2预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。 5.2.3清洗用清洁剂以一定的程序（如固定的方法、清洗时间等）除去设备上看不到的产品，这种一致性是进行验证的基础。 在预洗后，下一步对设备或部件进行实际的清洗，如果清洁程序中要使用专用的清洁剂，即在本步使用，为获得稳定的结果，减小偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁剂的方法，以便验证时检查是否有残留的清洁剂。 从本质上来看，这一步的清洁溶剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随温度的升高而加快，因此，温度是这一过程的重要参数，必须规定温度控制的范围，测量及控制温度的方法。 为了提高清洗效率，可采用多步清洗的方式。 在这种情形下两步清洗之间可加入淋洗操作。 配制清洁溶液的水可根据需要采用纯化水或注射用水。 5.2.4淋洗用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗表面，以除去设备上看不到清洁剂是本操作的目的。 淋洗必须用注射用水。 5.2.5干燥根据需要决定是否进行干燥。 除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，由于水膜有可能掩盖残留物，一定程序上有碍检查。 因此对于暴露保存的设备，应进行干燥。 5.2.6检查通常经过验证的清洁程序应保证清洁的设备无残留可见的残余物。 目检所有设备的表面，不得有残余物。 如发现残余物，应及时报告并采取措施。 5.2.7储存规定已经清洁设备和部件的储存条件和最长的储存时间，以防止再次污染。 5.2.8装配应规定将被拆卸的部件重新装配的各步骤操作规程，以利于操作者理解。 此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。 5.3清洁方法的优化在实际生产中，一台设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。 有时各种产品的物理、化学性质有很大的差异。 这给清洁规程的制定者提出这样的问题，是否要对每个产品分别制定清洁规程呢？经验告诉我们，为一台设备制定多个清洁规程并不可取；由于为每个清洁规程进行验证的工作量过于庞大，更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。 比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照品，以所有产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。 验证就以该程序为对象，只要能证明其达到预期的要求，则该清洁程序适用于所有产品的清洁。 6.相关标准文件的引用6.1厂房设施6.1.1工程设计图纸主要包括设计院的设计工艺、暖通风管、电气、给排水、建筑修等。 6.1.2厂房装修JG571-90洁净室竣工及验收规程6.1.3电气安装电气装置安装施工及验收规范6.1.4暖通风管GB50243-xx通风与空调工程施工质量验收规范6.1.5给排水工程GB50242-xx建筑给排水及采暖工程施工质量验收规范6.1.6工艺药品生产质量管理规范和规范实施指南xx版6.1.7验证药品生产验证指南xx版 7、验证进度计划项目时间安排设计确认从年月日至年月日安装确认从年月日至年月日运行确认从年月日至年月日性能确认从年月日至年月日 8、偏差及整改措施8. 1、在执行本计划过程中发生任何偏差（无论是设备管道、电气、制水、空调进化系统等公用系统或工艺系统）均应由解决问题的办法和有文件记录，并将所有偏差情况描述清楚，并列出偏差纠正结果，说明引起偏差的原因。 8. 2、整改措施如果由于取样、化验等因素有时出现个别数据不合格，这时必须考虑重新取样化验。 8.2.1对不合格数据的项目或使用点重新取样。 8.2.2重新化验不合格的指标或全检。 8.2.3重新检测的指标必须合格。 8.2. 4、记录说明引起偏差的原因和纠正方法及结果。 9、附录9. 1、验证具体项目的方案和报告目录9.2工程验收表格验证小组年月日抗肿瘤车间制剂验证文件目录 一、公用工程设施 1、四车间空调系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-016- 012、四车间纯化水系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-003- 013、四车间注射用水系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-006- 014、四车间洁净空气系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-009- 015、四车间洁净氮气系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-012- 016、四车间厂房设施验证方案与报告SVP-YB/YF-001-020- 017、四车间真空系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-026- 018、四车间甲醛消毒系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-029- 019、四车间臭氧消毒验证方案与报告SVP-YB/YF-001-032- 0110、四车间纯蒸汽系统验证方案与报告SVP-YB/YF-001-037-01 二、车间生产设备 1、DMH百级对开门灭菌烘箱验证方案与报告SVP-YB/YF-104-001- 012、HCF-L600(H)型臭氧消衣灭菌柜验证方案与报告SVP-YB/YF-104-002- 013、ZJP-1型胶塞漂洗机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-003- 014、XG1.U型脉动真空双扉湿热灭菌器验证方案与报告SVP-YB/YF-104-004- 015、干热灭菌转筒烘箱验证方案与报告SVP-YB/YF-104-005- 016、KCXP型超声波洗瓶机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-006- 017、SYG-120A液体灌装机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-007- 018、LYO-1(CIP)型真空冷冻干燥机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-008- 019、DZG-130型刀式自动轧盖机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-009- 0110、GVSL-300型高速立式不干胶贴标机验证方案与报告SVP-YB/YF-104-010-01 三、生产线验证培养基模拟灌装验证 四、产品工艺验证 1、紫杉醇注射液工艺验证方案/报告SVP-YF/B-304-001- 012、注射用去甲斑蝥酸钠认证方案/报告SVP-YF/B-304-002-01 五、清洁验证 1、无菌万级厂房清洁验证方案/报告SVP-YF/B-404-001- 012、非无菌万级厂房清洁验证方案/报告SVP-YF/B-404-002- 013、配液过滤系统清洁净验证方案/报告SVP-YF/B-404-003- 014、真空冷冻干燥机清洁净验证方案/报告SVP-YF/B-404-004- 015、SYG-120数控液体灌装机清洁净验证方案/报告SVP-YF/B-404-005- 016、DZG-130型刀式自动轧盖机清洁净验证方案/报告SVP-YF/B-404-006-01土建隐蔽工程记录工程名称及编号分部分项工程名称及编号隐蔽工程内容清扫情况附图和说明分部分项名称单位数量方法日期检查意见工长或技术负责人施工员建设单位（公章）年月日代表（签章）施工单位（公章）年月日代表（签章）管线隐蔽工程封闭记录工程名称及编号