医学资料dic诊断与治疗研究进展周双陆.9.ppt

dic诊断与治疗进展 攀钢集团总医院心内科周双陆主任医师电话 mail 2321270098 一 dic的概述二 dic的诊断及评价三 dic的治疗原则 一 dic的概述 dic的定义 国际血栓与止血学会 isth 于2001年对弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation 进行了定义 dic是不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征 它既可由微血管体系受损而致 又可导致微血管体系受损 严重损伤可导致多脏器功能衰竭 moff taylor fb etal thrombhaemost2001 86 1327 porth c m 2004 essentialsofpathophysiology otto s 2001 oncologynursing 强调微血管体系在dic发生中的地位 dic即可由微血管体系损伤而引起 亦可导致微血管体系的损伤dic为各危重疾病的一个中间病理环节 dic终末损害为多器官功能衰竭 moff 未强调纤溶为dic的必备条件 因纤溶属继发性 且dic早期多无纤溶现象 dic的定义 新概念的特点 dic的分类 新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准 分为2类1非显性 non over dic 即止血功能处于代偿状态的dic 或pre dic 2显性 over dic 即止血功能处于失代偿状态的dic1 可控显性dic 系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性 当原发病因迅速消除时 内皮调节网络可立即恢复2 非控制显性dic 系指微血管体系调节功能除压抑之外 并有调节网络的降解或破坏 如脓毒血症 严重创伤 taylor fb etal thrombhaemost2001 86 1327 dic的主要病因 严重感染 细菌 病毒 立克次体 原虫 螺旋体 真菌等恶性肿瘤 白血病 淋巴瘤 恶组 癌播散等病理产科 羊水栓塞 感染性流产 死胎滞留 重症妊娠中毒症 子宫破裂 胎盘早剥等手术创伤 大手术 体外循环 骨折 烧伤 蛇咬伤等医源性疾病 药物 肿瘤放化疗 溶血性输血反应等全身系统疾病 恶性高血压 肺心病 ards 坏死性胰腺炎 重症肝炎 急进性肾炎 酮症酸中毒 sle 溶贫 gvhd等 dic的发病机制 血液高凝状态 广泛血管内凝血 消耗凝血因子 iiiviiixxii 凝血机制障碍 出血倾向 plt粘附聚集 plt减少消耗 继发性纤亢进 fib降解 fdp 低纤维蛋白质血症 血液低凝状态 抗凝作用 促凝物质入血或其它因素 二 dic的诊断及评价 dic的临床表现可因原发病 dic类型 分期不同而有较大差异最常见的表现有出血 休克 栓塞及微血管病性溶血等 dic的临床表现 1882例dic患者临床表现分析出血休克栓塞意识障碍微血管病性溶血病例数 n 18296204371328发生率 97 232 923 27 00 4 出血是最常见的临床表现 dic的临床表现 dic的临床表现 局部缺血是最早期的症状 微血管病性溶血 微血管病性溶血破碎红细胞 微血栓形成微循环障碍器官功能衰竭 微血栓形成 凝血因子消耗止血功能异常 纤溶系统活化继发纤溶亢进 凝血酶原时间 pt 活化部分凝血活酶时间 aptt 血小板计数 plt 纤维蛋白原 fib 抗凝血酶活性 at 凝血因子 c活性 纤维蛋白降解产物 fdp d 二聚体 d d 鱼精蛋白付凝试验 3p试验 可溶性纤维蛋白单体 sf dic常用的实验室检测指标 近年dic及pre dic的实验室检查进展 1 反映血管内皮细胞损伤的的分子标志物 2 反映血小板激活分子标志物 血管性血友病因子 前列环素 组织型纤溶酶原活化素 纤溶酶原活化素抑制物 1 血栓调节蛋白 组织因子 内皮素等 plt球蛋白 plt因子 4 plt颗粒膜糖蛋白 凝血酶敏感蛋白等 3 反映凝血纤溶微激活分子标志物 凝血酶原活化肽 纤维蛋白肽a 纤维蛋白肽b 可溶性纤维蛋白单体复合物 纤维蛋白降解产物 d 二聚体等 4 活化的凝血纤溶因子 抑制物复合物 凝血酶 抗凝血酶iii复合物 纤维蛋白溶酶 a2纤维蛋白溶酶和抑制因子复合物等 凝血酶调节蛋白 tm 血管内皮细胞损伤的分子标志物 dic时常有tm 脓毒血症或伴器官衰竭或预后差者 更明显 组织因子 tf tf进入血管是dic发病的重要原因 也是dic诊断的分子标志物之一 不能诊断dic而tf活性阳性或抗原浓度增加者应考虑pre dic 内皮素 et 1 内皮细胞因子 血管内皮细胞损伤的分子标志物 与dic发生发展密切相关 可用于估计dic预后 血浆纤维蛋白溶酶激活剂抑制物 1 pai 1 及组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 t pa 内皮细胞损伤的分子标志物 用于评定dic患者是否发生器官衰竭并判定预后 合并moff明显 血小板因子4 pf 4 血小板球蛋白 tg 反映血小板激活的分子标志物 可溶性纤维蛋白单体 sfm 凝血系统活化的分子标志物 反映疑诊dic阶段及微血栓形成 敏感及特异性均高于90 a颗粒膜糖蛋白 gmp 140 反映血小板激活的特异性分子标志物 特异及敏感反映血小板激活或破坏程度及血栓形成 凝血酶原活化肽 f1 f1 2 反映凝血系统活化的分子标志物 xa的直接标志及凝血酶间接标志 纤维蛋白肽a b fpa fpb 反映凝血系统活化的分子标志物 凝血酶的标志物 用于监测病情变化及评估疗效 判断预后 凝血酶 抗凝血酶iii tat 复合物 血中凝血酶检出困难 可借助tat检测判断凝血酶形成及凝血酶iii的消耗 对pre dic极有诊断价值 纤维蛋白肽b 1 42 15 42 fpb 1 42 fpb 15 42 为纤溶标志 提示纤溶酶形成 fpb 15 42 提示纤溶亢进 d 二聚体 反映纤溶及抗纤溶系统活化的分子标志物 凝血酶最初转变fib为纤维蛋白及激发因子xiii到绞链纤维蛋白时降解形成的产物 较fdp更具特异性 被公认为诊断dic pre dic最敏感 可靠的分子标志物 在dic的异常率达95 100 纤溶酶 a2纤溶酶抑制复合物 pic 为纤溶功能标志 早期可推测pre dic 连续监测有助鉴别dic及评估疗效 我院常用的凝血7项 dic常规实验诊断项目的评价 引自mujunyu etal 项目 n 敏感性 特异性 诊断效率 plt pt ptt tt fib at fdp d d sc 82 97 48 67 82 82 43 71 21 71 44 80 91 91 83 22 91 100 91 23 27 42 60 100 40 67 68 73 57 57 70 65 70 87 80 51 dic常规实验诊断项目的评价 引自mujunyu etal 项目 n 敏感性 特异性 诊断效率 pt ptt tt pt ptt fib pt ptt fdp fdp d d 43 71 71 39 83 22 91 91 11 100 71 94 51 65 86 95 dic实验室指标的价值及意义 plt敏感但非特异的指标大约50 计数低于50 109 l单次plt计数对诊断帮助不大 进行性下降对诊断dic更有价值纤维蛋白降解产物 fdp 及d 二聚体d 二聚体对诊断dic更具特异性外伤 近期手术或静脉血栓栓塞时两者均会升高不宜作为单独诊断dic的指标 pt和aptt大约50 dic患者pt和aptt正常或缩短pt和aptt正常并不能排除凝血系统的激活纤维蛋白原 fib 敏感性低 为28 fib水平在高达57 dic患者处于正常水平外周血涂片破碎红细胞比例多低于10 既不特异也不敏感需排除其他血栓性微血管病 dic实验室指标的价值及意义 临床表现 实验室检测结果动态观察 综合判断单一的指标诊断dic的价值十分有限 联合应用多个指标可能明显改善dic的诊断出现异常的概率血小板减少 纤维蛋白降解产物增加 pt延长 aptt延长 纤维蛋白原降低 dic实验室指标的价值及意义 确诊dic 临床表现与实验室指标动态观察综合判断 实验室检查 2001年国际血栓止血学会 isth 制定的dic诊断积分系统 显性dic 急性dic 失代偿性dic 非显性dic 慢性dic 代偿性dicdic前期 taylor fb etal thrombhaemost2001 86 1327 指标状态分值1 风险评估原发疾病有2无不适用该标准2 申请凝血常规检测3 凝血常规检测记分plt 109 l 10006s2sf fdps不升高0中度升高 1显著升高 2fib g l 1 00 1 014 计算分值5 判断标准分值 5分 判为dic 每天计算一次积分值分值 5分 提示非显性dic 1 2天内重复计分值 各实验室可根据具体情况和需要选择合适的指标和确定本室的升高程度判断标准或界值 显性dic积分系统 isth2001 中国dic诊断标准 2001年全国第八届血栓与止血会议标准 1 存在易于引起dic基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等2 有下列两项以上临床表现 多发性出血倾向 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞症状 体征 如皮肤 皮下 粘膜栓塞坏死及早期出现的肾 肺 脑等脏器功能不全 抗凝治疗有效 一般诊断标准 3 实验室检查符合下列标准 同时有以下三项以上异常 血小板低于100 109 l或进行性下降 纤维蛋白原 1 5g l或呈进行性下降 或 4 0g l 3p试验阳性或fdp 20mg l或d 二聚体水平升高 阳性 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或aptt延长10秒以上 疑难或其他特殊患者 可考虑行抗凝血酶 因子 c及凝血 纤溶 血小板活化分子标记物测定 肝病合并dic的实验室诊断标准 1 血小板 50 109 l或有两项以上血小板活化产物升高 tg pf4 txb2 gmp 140 2 纤维蛋白原 1 0g l3 血浆因子 c活性 50 必备 4 凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化5 3p试验阳性或血浆fdp 60mg l或d 二聚体水平升高 白血病并发dic实验室诊断标准 1 血小板 50 109 l或呈进行性下降或血小板活化 代谢产物水平增高 2 血浆纤维蛋白原含量 1 8g l 3 血浆因子 c活性 50 4 凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化 5 3p试验阳性或血浆fdp 60mg l或d 二聚体水平升高 基层医院dic实验室诊断参考标准 同时有下列三项以上异常 1 血小板 100 109 l或呈进行性下降 2 血浆纤维蛋白原含量 1 5g l 或进行性下降 3 3p试验阳性或血浆fdp 20mg l 4 凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化 5 外周血破碎红细胞比例 10 6 血沉低于10mm h 评价 优点规范 标准和科学性强敏感性 特异性高适用范围广缺点某些情况下对实验室检查要求较高 不适用于我国基层医院忽视了临床表现对诊断的重要性 优点强调临床表现的重要性实用性强 适用于我国基层医院强调肝病与白血病在dic诊断中的特殊性缺点对于非典型 慢性 早期的诊断仍然存在一定难度有待精确量化 中国dic诊断标准2001 dic积分系统 isth2001 制定一套既能早期诊断 又兼顾敏感性特异性与准确性 科学性与实用性并存的dic诊断系统 国内dic诊断积分方案 2009年苏州血栓与止血会议 2007 5 2010 5武汉同济医大附属协和医院1300例出凝血指标异常患者分析 分析 恶性肿瘤特别是血液肿瘤诱导的dic比例升高2001年的诊断标准过于严格 容易漏诊新的积分系统对于早期dic能够较好识别新积分系统的特异性 敏感性有待进一步阐明验证 dic诊断流程 鉴别诊断 项目dic重症肝炎微循环衰竭早 多见晚 少见黄疸轻 少见重 极常见肾功能损伤早 多见晚 少见红细胞破坏多见 50 90 罕见f c降低正常血小板活化及代谢产物增加多数正常fpa明显增加正常或轻度增加d dimer增加正常或轻度增加 dic与重症肝炎的鉴别要点 dic与ttp鉴别要点 项目dic血栓性血小板减少性紫癜 ttp 起病及病程多数急骤 病程短可急可缓 病程长微循环衰竭多见少见黄疸轻 少见极常见 较重f c减少正常蛋白c含量及活性减低正常fpa增加正常f1 2增加正常d dimer增加正常血栓性质纤维蛋白血栓为主血小板血栓为主 鉴别诊断 小结 dic的诊断必须包括基础疾病 临床表现和实验室依据三方面实验室依据应包括凝血因子消耗和纤溶系统激活两方面的证据动态监测实验室结果和临床观察至关重要单一的实验室指标诊断dic的价值十分有限 联合应用多个指标可能明显改善dic的诊断 三 dic的治疗原则 dic的主要治疗措施 积极治疗dic的基础疾病抗凝治疗替代治疗抗纤溶治疗溶栓治疗对症和支持治疗 dic分期分层治疗 消耗性低凝期抗凝基础上补充血小板和凝血因子 弥散性微血栓形成期以抗凝为主不宜单纯补充血小板和凝血因子不宜抑制纤溶 继发性纤溶亢进期补充血小板和凝血因子适量应用抗纤溶药物 早期 中期 晚期 一 基础疾病治疗 重症感染 多并发器官功能失调或moff 出现代酸 急性中毒性脑病 无尿 缺氧与低血压 重点在于抗生素应用 代谢紊乱的桥正 生命体征维持 应用肝素抗凝及控制微血栓继续形成 调整促炎 抗炎平衡等 主张 重锤出击 降阶梯 和 抢先治疗 的抗感染策略和原则 一 基础疾病治疗 病理产科 临床发病急骤 进展迅速 出血症状明显 但发病机制单一 原发病较易控制 关键在于及时解除原发疾病及控制出血 积极补充凝血因子 替代疗法 肝素应用慎重 小剂量 短疗程 羊水栓塞除外 终止妊娠等 近年来 有人对肝素等抗凝治疗dic是否有效提出了怀疑 carrigen等认为肝素治疗并不能终止dic病理过程 降低死亡率 反而有加重出血的可能 mant等47例分析亦认为肝素治疗并不能降低dic死亡率 同济医大血研所抗凝组有效率71 6 非抗凝组有效率41 5 二 抗凝治疗 肝素治疗适应症 dic早期 血液处于高凝血状态血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降明显多发性栓塞现象顽固性休克伴其他循环衰竭症状和体征 常规抗休克治疗效果不明显脓毒症 在使用足量 有效抗生素的前提下 肝素治疗可预防dic的发生 发展 肝素治疗禁忌症 1 既往有严重遗传性或获得性出血性疾病 如血友病等2 有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病3 近期有咯血 呕血或黑便 脑出血或高血压脑病等4 手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者5 严重肝病 多种凝血因子合成障碍者 肝素治疗几点原则 1 严格掌握适应症和禁忌症 2 经常查血ph 及时纠正酸中毒 补充叶酸及vitk 3 严密观察肝素出血的副作用 特别肾脏和消化道 4 监测肝素血中浓度 剂量尽量个体化 5 临床常以aptt 正常值40 5s 和tt为监护指标 以使前者延长60 100 后者 30分为最适剂量 肝素用法与用量 用法 用量 微剂量 小剂量 中剂量 大剂量 超剂量 10 25mg d 50 120mg d 121 300mg d 300mg d 500mg d 肝素用法与用量 非显性 代偿型 dic 及时使用微量肝素 sh25mg 0 9 ns50ml 2ml h泵入qd 或lmwh30mgbidhi 可控型显性dic 争分夺秒使用治疗量肝素 sh100mg 0 9 ns50ml 4ml h泵入q12h 失控型显性dic 现有资料不主张使用 我们有资料表明 可在补充凝血因子的基础上微量慎用 sh15 25mg 0 9 ns50ml 2ml h持续泵入qd 肝素的用法与用量 小剂量肝素应用 1 2 5万u d 是当前dic治疗新观点 500 1000u h 可间歇静脉给药或静点 可较长时间给药 可防止输液过多和出血的副作用 不需实验室监测 对内外科疾病并发的dic效果好 近年有人采用微量肝素治疗dic取得较好疗效 方法 250 750u q6h 试管法凝血时间 20分则停药 有作者主张采用皮下注射小剂量肝素 80u kg q4 6h 安全有效 可减少出血危险性 无反应时仍可大剂量 低分子量肝素 分子量 10000道尔顿 抗凝作用弱而抗栓作用强 抗fxa为主 用于预防和治疗慢性或代偿性dic 75u kg d 急性或爆发性dic因已有大量凝血酶形成 仍选普通肝素 抗fii为主 肝素的用法与用量 如何判定肝素疗效 项目 有效判定 出血倾向和一般情况 fib plt fdp pt fpa atiii 改善 较治疗前 400mg l 较治疗前 50 109 l 较治疗前 1 4 较治疗前缩短5s以上 转为正常 回升 停用肝素指征 诱发dic的原发病已控制或缓解 临床上明显好转 pt缩短接近正常 fib升至1 5g l以上 plt逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟 出现肝素过量的症状 体征及实验室检查异常 如何判断肝素过量 24h静脉肝素 100mg 观察4h 虽补充凝血因子但出血无改善或加重 测定 aptt 100s 肝素过量如何处理 轻度过量 加大输注凝血因子或新鲜血用量即速度纠正 明显过量 用鱼精蛋白中和 1mg中和1mg 原发病未去除 诱因未得到有效控制 肝素治疗dic无效的可能原因 病人出血表现明显 已进入dic后期 dic实验室指标不敏感 未早期确诊 确诊时病情严重 dic进入继发性纤溶为主阶段 存在多种恶性循环 plt大量破坏 pf4大量释放 pf4可中和肝素 dic时患者血中at iii消耗太多 肝素作用减弱 某些特殊蛋白酶 如蛇毒 引起的dic 肝素无作用 由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片 分子量在3000 6000道尔顿之间 用法 诊断dic时 5000iu皮下注射qd或q12h优点 1 抗因子 a作用更强 其抗因子 a与抗凝血酶活性之比例为4 1 而标准肝素为1 1 2 较少诱发血小板减少及功能障碍 3 用量较小 对at的依赖性较低 且不诱发at水平下降 此点在dic治疗中特别具有重要意义 低分子量肝素 lmwh 4 皮下注射吸收率高达90 标准肝素 50 抗因子 a作用可持续24小时 标准肝素0 68小时 每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要 用药方便 5 促内皮细胞释放t pa作用强 促纤溶活性高于标准肝素 此对早 中期dic治疗有利 6 与内皮细胞的亲和力较弱 诱发hitt者较标准肝素少 7 与鱼精蛋白结合速度较快 且结合后仍保持其抗因子 a之活性 8 尚未见引起骨质疏松之报道 低分子量肝素 lmwh 低分子肝素 标准肝素治疗dic疗效与副反应比较组别有效率 出血并发症 血小板减少 低分子肝素组74 63 54 7n 38标准肝素组66 211 810 6n 36 其他抗凝及抗血小板药物 1 复方丹参注射液可单独应用或与肝素联合应用 具有疗效肯定 无须严密血液监护等优点 2 低分子右旋糖酐有辅助治疗价值 3 基因重组水蛭素高致出血风险 尚未开展随机对照临床试验 原则 1 替代治疗一般应在抗凝治疗基础上进行2 不宜用在dic发生的早期和高凝阶段3 以控制出血为主要目的 不宜过量使用 三 替代治疗 新鲜血浆 是dic患者较理想的凝血因子的补充制剂 还有助于纠正休克和微循环血小板 plt低于20 109 l或疑重要脏器出血时补充 维持plt计数大于30 50 109 l冷沉淀或纤维蛋白原 有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者输注 维持fbg含量达到1 0g l以上凝血酶原复合物 具有容量小的优点 但缺少因子 有发生血栓栓塞风险 应谨慎使用 三 替代治疗 适用于 1 dic基础疾病 诱因已控制或去除 2 有明显纤溶亢进 临床及实验证据 3 dic晚期 继发性纤溶亢进 四 纤溶抑制药物 不宜常规使用 抗纤溶治疗 六氨基已酸 抗血纤溶芳酸 止血环酸等抗纤溶药物有延长微血管血栓存在危险 禁用于dic过程尚在继续的病人 可选择用于纤溶后期存在纤维蛋白溶解亢进患者 四 纤溶抑制药物 不宜常规使用 临床上极少使用适应证 1 血栓形成为主型dic 经前述治疗未能有效纠正者 2 dic后期凝血及纤溶过程已基本终止 而脏器功能恢复缓慢或欠佳者 3 有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者 五 溶栓治疗 六 其他治疗手段及进展 1 活化蛋白c apc 人体内重要的生理性抗凝物质 bernardgr vincental laterrepf et