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药品生产管理流程及要点 RhIbm56 生产管理的重要性：药品生产质量管理规范以生产为基础，有生产才有质量。药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的。因此说，生产管理是相当重要的。 lAz2%s6 依照GMP进行生产管理。 x_k S g 批生产记录 z|ApGS 批生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。 _DslVY 一、批 #cO+1 批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。 KxX S.C 1. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。 Fe5jdV 2.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。 $ o L;j 3.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。 iRO7 6m 4.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。 i5VG2S 固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。 kZv*rWAm 5.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 V_f0x 6.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 AEqq1A 间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。 e3g_At 7.生物制品生产应按照中国生物制品规程中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。 a,cC! 应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。 -njQc:4W,- 二、批号 cix36MR_ 批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。 fIbzv; 批号的编制方法 (bvoF5% 1. 正常批号：年月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。 RVOXkVo 或采用年月日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。 D6|o5 或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。 247% 2. 重新加工批号：重新加工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定，如年月日流水号（代号）。 qd8pF!u|# 3.混合批号：年月流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。 aS/A 应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。 d1bhJK 三、批生产记录 9I kUZW 1.批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。 ERCp 岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、工艺员审核并签字； hWU9 批生产记录由车间技术人员汇总，车间技术主任或车间专职工程师审核签字，跨车间的产品，各车间分别填写，由厂生产技术部门指定专人汇总审核并签字。成品发放前，厂质量管理部门审核批生产记录并签字，决定产品的最后放行。 )Mi(C; GMP中规定填写批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。 1ktHN: ta 填写批生产记录的要求： (YrR8 内容真实，记录及时； = t-fYV 字迹清晰，不得用铅笔填写； $iHoOYxr j$Nc 4.生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有： aTX+tBoe 检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求； MorW7- 更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产； cYQ ?; 设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”； HI z9s4Y_ 计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内； $=lJG(2% 正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用； (%./|u 衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试； |fx#KNPf 所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志； 3/:LYvM 盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。 cK/PQsMP 二、生产过程中的技术管理 B8Htrn 1.按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量员均应对此关键操作进行监督。对于麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品及贵细药品，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用过后原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，合格后方可使用。 2Qw )-EB 每批生产结束后的剩余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。 /E; ;j9 2.生产工艺规程和标准操作规程 vI4%d, 生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。 u=1BV,6V 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。 Jii?r*d *7)S%r,? 岗位操作需按生产工艺规程所规定的工艺条件和标准操作规程所规定的操作方法进行。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。 v$qpcu#o 企业生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查，即制定工艺查证制度并定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程及操作规程的准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点，质量控制点，并严格进行自控。 #nxER 中药制剂车间一般生产工艺控制点有：（以片剂为例） B&LhIm 提取浸膏的比重，数量，醇沉的酒精浓度等； 6R3LJ 中药材粉未的粒度、水份、微生物数量、粉碎物料平衡收率等； p,M3# q 制粒工序的粘合剂配比、使用量，制粒温度，颗粒粒度、水份、含量均一性等； z226yNlS 压片片剂的硬度、脆碎度、崩解时限或溶出度、片重差异、外观等； PV5TG39qQ 片剂包衣的包衣液情况、包衣片外观、崩解度、片剂增重等； HT2$U6 内包装工序的包装数量、外观、密封性试验等； ieYmm96Q 外包装工序的标签、使用说明书领用情况，外包装数量、包装质量等。 /h 2*$ 3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作意见时进行，同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。 ;Tm D 生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声唱歌。 Q(!tu 4.生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。如超出范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释，确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。 g:uaI 生产过程中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。最终由质量管理部门决定物料的使用权。质量管理部门应遵循“三不放过”的原则，即不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂。 Fw_bY/WN 生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。 -x3tx7% 生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修时，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。 TSYCp 5.定置管理 hq& 为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。 #%=vyr 生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。 wr;|*tn 6.状态标志管理 c|;|%Mk 与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。管道应安装整齐、有序，或用不同的颜色进行喷涂以示区别。如物料管道黄色、蒸汽管道红色、饮用水管道蓝色、压缩空气管道白色等，可由各企业按自已的实际情况自定。以喷涂颜色的方向表示物料的流向。 GiYF(:& 各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作者等；未生产时应用清洁、待清洁等表示，清洁状态应标明清洁有效期、上批产品名称等；未使用的房间应用备用标志表示。 0F0(7g 设备的状态有清洁、使用、备用、维修、待修等。使用时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作人等，设备固定状态标志应标明设备的型号、设备负责人等。 Buk9LTe 物料和使用容器也应有状态标志，其内容如前面容器标签所示。 (=3&8$ 7.包装与贴签管理 /2$ XwP 对符合生产工艺规程要求，在质量管理部门和车间工艺技术员、质量员的监控下完成生产全过程，并检验合格的产品可由生产管理部门下达批包装指令。对于一些检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品处理，检验合格后才办理入库手续。 B+q+)O+ 包装所使用的标签和使用说明书，必须由车间填写领料单，派人到标签库限额领取，并由领料人及发料人签字。已打印批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签不得回收利用，应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监督人员签字。 $j4?-i=e 车间应设标签库，由专人负责标签的领用和发放，并按品种、规格分类，存放在标签库内，上锁保管，并有记录登记，已印批号的标签，按批存放。产品包装时，由包装工序根据批包装指令派专人向车间领取并填写领用记录。 JmxW;|_x) 每批产品在包装完成后应及时填写包装记录，如实填写所领用的包装材料数量。如果使用数+剩余数+残损数之和与领用数不相符合时，应查明原因，并做好记录。标签不得改做他用或涂改后再使用。 s &L 8.中间站的管理 LMV? 车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保持清洁，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进入中间站的物品其外包装必须清洁，无浮尘。 Kmf-l*7 中间产品在中间站应有明显的状态标志，注明品名、批号、规格、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种，不同批号，不同规格的产品之间应有一定的距离，物料应加盖密封保存。并以“红色牌”表示不合格，以“黄色牌”表示待验，以“绿色牌”表示合格，以 “白色牌”表示待重新加工，并且分堆存放。 1sJJdC.w 操作人员每天及时将物料存放入中间站，并填写中间站进站记录，中间站管理员核对品名、规格、批号、重量（数量）容器数、工序名称、加工状态等，无误后检查外包装清洁情况，并由送料人及中间站管理员共同签字，填写进站日期，并将物料按规定堆放整齐。中间站管理员填写中间产品台帐及中间站物料卡，中间站进站记录应附于批生产记录上。 1bApu& 中间站存放的物料要求帐、卡、物一致，质量管理部门监督员及车间工艺技术员、质量员应定期对中间站的物料状况进行检查。 =ir;m 中间站管理员对中间产品进行请验，此时物料应挂待验状态标志，只有经检验合格后，才能挂合格的状态标志，或由质量管理部门发放中间产品合格证。 8o5H 根据车间下达的工序生产指令，中间站管理员可向下一工序发放合格的中间产品，并填写中间产品出站记录，由下一工序的领料人员复核品名等到，在中间站出站记录上共同签字，同时填写中间站台帐及库卡。 2Ea_Z 中间站应上锁管理。管理人员离开时应上锁后方可离开。 eXwkw( 9.不合格品的管理 SUl,Cs 经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。 6 7wk 不合格品一般由生产管理部门会同有关部门分析提出处理意见后报质量管理部门审核同意后，由主管领导批准，规定部门执行，限期处理，并填写处理记录。 uv+x 10.模具、筛网的管理 GDOxE* 车间设备员应对生产使用的模具建立档案，存放于相应的模具间。模具使用前后均应检查其光洁度，零配件是否齐全，有无破损，是否符合生产要求等，并填写模具使用发放记录。对破损的模具应进行维修，合格后方可使用，无法继续使用的，应办理报废手续，并根据实际情况申请采购。 bO? =+c 筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数）。生产过程中应经常检查筛网的使用情况，如发现破损应追查原因，是否对产品造成了质量影响，进行必要的处理后方可继续生产。如为质量问题应及时报告车间领导及质量管理部门进行解决。 7Zn Q ? 生产过程中一般使用不易与药品产生化学反应的不锈钢或尼龙筛网。 wZbVG% 11.生产过程中产生的特殊物料的管理 K$1mRO LA Vgf 粉头的管理 ikiyW8 粉头是指生产过程中产生的合格的，可以回收利用的或未用完的少量物料。如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等。 $ wB 生产结束后产生的粉头应及时装入洁净的容器中，注明品名、规格、批号、重量（数量）、生产日期、操作人及复核人等，送入中间站保存并做记录，报送车间工艺技术员。 C5 !n 车间工艺技术员根据生产安排情况，将合格的粉头投入下一批生产的同一规格品种的产品中，并要求在批生产记录中注明粉头的物料流动情况。粉头必须规定使用周期，超过规定的周期后必须进行复检，合格后才能继续使用。不合格的粉头应作为废弃物处理。 %syBm 生产中产生的废弃物的管理 v836nxLM 生产中的废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其它不能继续使用的物品，包括掉落在地上的物料、压片或胶囊充填中做装量差异（片重差异）后的片子（胶囊）、盛放物料的塑料袋等。它应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门的盛放废弃物的容器中，在规定的时间，由专门的人员收集后由物料通道传出洁净区。 jT0fF 如下例生产过程中产生的物料如何处理？ jd*H$BU 粉碎后操作后留在粉碎机内的药物； )R8 $S 制粒时不小心掉在地上的颗粒； |xY5 胶囊充填过程中怀疑有装量差异不合格的胶囊； |zE7W 制粒后发现有钢丝筛网破损后的颗粒。 ,D1QJPM 12.物料平衡的管理 z,WrLZC 建立并规定物料平衡检查标准，严格控制生产过程中物料收率的变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，对不正常的情况进行分析处理，这是防止差错和混淆的有效方法之一。 7w|s8B 物料平衡计算公式 1mqFnVkf&+ 实际值 gTT-7 收率= 100% Qk= w , 理论值 wiflAnjq 其中： =g C9I3 理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。 r?$,; 实际值：为生产过程中实际产出量。 Ur3_F 如制粒工序的物料平衡计算公式 U17BGJ. 投入的原料辅料重量+粉头重量(kg) 8n56rOW! 口服固体制剂车间一般需计算物料平衡的工序有： 90q*V%cS 备料（粉碎、过筛）；制粒、和药；制丸、压片、胶囊充填；包衣；内包装；外包装。 NIgtoI 中药前处理工序：药材拣选；炮制加工；提取浓缩；药材干燥。 cD 1p5U 在生产过程中如发生有跑料情况,应及时通知车间管理人员及质量管理部门,并详细记录跑料过程及数量,跑料数量也应计入物料平衡之中,加在实际值范围之内。 v,XJ7P 凡物料平衡收率不符合生产工艺规程的规定，应立