赫赛汀MBC治疗--延长各期HER2阳性乳腺癌患者生存

TargetedonHER2 Focusedonliving 延长各期HER2阳性乳腺癌患者的生存 HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量 1987著名杂志 科学 发表HER2对乳腺癌的意义 HER2HER2是有别于肿瘤大小 淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子 HER2阳性对生存期的影响 HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低 中位生存期HER2阳性3年HER2阴性6 7年 SlamonDJetal Science1987 235 177 82 1 基因拷贝数2 mRNA转录3 细胞表面受体蛋白表达4 细胞外受体功能域释放 A HER2DNAB HER2信使RNAC HER2受体蛋白 正常 过度表达 扩增 细胞核 细胞质 细胞膜 1 2 3 4 C B A HER2阳性 过度表达 扩增 HER2表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致 Mainlydistantmetastases Liverandlungmetastases Lymphnodemetastaseswereanalysedinallcases exceptinthestudiesbyVincent Salomonetal 2002 andGancbergetal 2002 wheredistantmetastaseswereanalysed StudyMasood Bui 2000 Shimizuetal 2000 Simonetal 2001 Tanneretal 2001 Gancbergetal 2002 Vincent Salomonetal 2002 Tsutsuietal 2002 Carlssonetal 2004 Primarytumours32 38 25 28 29 25 25 55 Metastases32 38 22 28 27 20 25 55 PercentageIHCoverexpression HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量 赫赛汀 靶向HER2的人源化单抗 用于治疗HER2阳性乳腺癌治疗结果生存率提高达45 疗效改善并持续维持生活质量 95 人源化 5 鼠抗 具有高度亲和性 Kd 0 1nM 和特异性 显著降低免疫原性 HAMA HER2 赫赛汀 Tumourcell ADCC是赫赛汀重要的作用机制之一 ADCC FcgRIII NKcell HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量 VogelC etal JClinOncol2002 20 719 26 临床获益 n 84 治疗有效率 95 CI 所有患者 n 111 26 18 34 IHC3 n 84 35 24 44 FISH n 79 34 26 56 CR PR SD 6m 48 39例患者12个月后仍然没有出现疾病进展 TTP3 8个月 中位生存期24 4个月 赫赛汀 一线单药临床显示IHC3 与FISH 患者临床获益最大 H0650g H0648g R HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2 MBC metastaticbreastcancer IHC immunohistochemistryAC docorubicin60mg m2orepirubicin75mg m2 cyclophosphamide600mg m2P paclitacel175mg m2H trastuzumab4mg kgloadingdoesthen2mg kgqwuntilprogressivedisease Noprioranthrayclines Prioradjuvantanthrayclines HER2 positiveMBC IHC3 and orIHC2 NopriorchemotherapyforMBC n 469 ACq3w 6cycle 赫赛汀 一线联合化疗及紫杉醇生存优势显著 H0648g 1 00 80 60 40 20 05101520253035404550 18 25 时间 月 赫赛汀 紫杉醇紫杉醇组 40 赫赛汀 化疗化疗组 p 0 05 1 00 80 60 40 20 20 29 05101520253035404550 时间 月 生存概率 45 生存概率 70 单纯化疗组的病人疾病进展后交叉使用赫赛汀 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 M77001 R HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2 MBC metastaticbreastcancer FISH fluorescenceinsituhybridisation IHC immunohistochemistry R randomisation PD progressivedisease H trastuzumab T docetaxel 1st linetherapyforHER2 positiveMBC T 100mg m2q3w 6cycle T 100mg m2q3w 6cycle H 4mg kgloadingdose 2mg kgqw HER2 positiveMBC FISH and orIHC3 NopriorchemotherapyortaxanesforMBCBaselineLVEF 50 n 188 Extraetal EurJCancer 2004 2 125 1 0 生存概率 36 P 0 0325 8 5个月 22 7月 31 2月 赫赛汀 多西紫杉醇多西紫杉醇 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 赫赛汀 一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 M77001 时间 月 1Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 2BaselgaJ Oncology 2001 61 Suppl 2 14 21 3Extraetal EurJCancer 2004 2 125 Abstract239 H0648g 1 2 M770013 临床疗效 H P n 68 P n 77 H D n 92 D n 94 ORR 49 0 17 0 61 0 34 0 TTP 月 7 1 3 0 10 6 5 7 OS 月 24 8 17 9 31 2 22 7 赫赛汀联合紫杉一线治疗改善长期生存 转移性乳腺癌患者IHC3 TAnDEM 赫赛汀 阿那曲唑一线治疗MBCIII期临床试验 阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含赫赛汀方案治疗 HER2阳性 ER阳性MBC n 208 R 阿那曲唑1mgqd 赫赛汀4mg kg起始剂量 2mg kgqw直至疾病进展 剔除一例未服用所给药物患者 KaufmanB etal OralpresentationatESMO2006 AbstractLBA2 阿那曲唑1mgqd直至疾病进展 PD 1WardleyA etal PosterpresentedatSABCS20072KaufmanB etal OralpresentationatESMO2006 AbstractLBA2 TAnDEM2 临床疗效 H An n 103 An n 104 TTP 月 4 8 2 4 PFS 月 4 8 2 4 赫赛汀其他一线联合治疗改善长期生存 OS 月 28 5 17 2 P值 0 0007 0 0016 0 048 对HER2阳性和激素受体阳性的转移性乳腺癌患者通过赫赛汀联合芳香化酶抑制剂的联合治疗可以显著改善生存 赫赛汀 联合化疗临床数据汇总 ORR 赫赛汀治疗进展后继续赫赛汀治疗的临床研究 Hermine研究 221例患者接受了赫赛汀一线治疗并随访两年 两年期间185例患者出现了疾病进展或死亡a 其中107例患者出现进展后进行使用含赫赛汀的方案治疗b 70例患者疾病进展后停用了赫赛汀治疗c A8例患者无数据 b继续赫赛汀治疗或进展后继续治疗 30天 c进展后停止了赫赛汀治疗或出现进展 30days 或 30days前已停止了赫赛汀治疗 623例患者入组 均为HER2阳性MBC接受赫赛汀治疗 Extraetal2006 HER2阳性患者疾病进展时改用化疗方案继续赫赛汀治疗是最好的选择 概率 月 0 5 10 15 20 25 30 21 3 n 70 n 107 中位OS 月 p值 21 34 6 0 001 95 CI 17 9 29 42 8 10 5 4 6 Extraetal2006 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 HER2 positiveMBCProgressionunderHerceptin based1st linetherapy taxaneorunderHerceptinmonotherapyornon taxane n 156 GBG 26研究 vonMinckwitzetal2008 HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2 MBC metastaticbreastcancer R randomisation bid twiceaday q21d every21days q3w every3weeks R Trialconductedby GBG AGO CEGOG BOOG Slovenia DBG CR UK BIG GBG 26 continuationofHerceptinprolongsTTPbynearly3months vonMinckwitzetal2008 Medianfollowup 15 6monthsaMedianTTPinmonths GBG 26 continuationofHerceptinsuggestsimprovementofOS vonMinckwitzetal2008 Medianfollowup 15 6monthsaMedianOSinmonths 研究证明越早使用赫赛汀 获益更多 1 0 生存概率 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 赫赛汀 多西紫杉醇 n 92 多西紫杉醇交叉赫赛汀 n 45 多西紫杉醇 n 49 19 1月 24 5月 31 2月 12个月 Extraetal EurJCancer 2004 125 越早使用赫赛汀 获益更多 M77001 时间 月 显著提高总体有效率延长疾病进展时间 TTP 延长总生存期 OS 治疗进展后再治疗依旧有效越早使用赫赛汀获益越多 赫赛汀治疗MBC的关键性临床研究证明 HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量 主要不良反应多为轻至中度 010203040 赫赛汀 一线单药治疗安全性评估 赫赛汀 联合紫杉醇一线治疗安全性评估 患者对赫赛汀 联合紫杉醇的耐受性良好 与单用赫赛汀 或紫杉醇不良反应相似主要为轻中度相关不良反应包括 肌痛 感觉异常 脱发 关节痛和疲劳心脏毒性不明显 10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性 H0648gM77001TAnDEM P HD HAn H NR17 44 0 重度CHF 心性死亡 n 无症状性LVEF降低 a 治疗组 MBC试验 a由于评估标准不同因而无法比较相关数据 b另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究治疗后发生左右心室致死 c中位随访1年LVEF 左心室射血分数 an 阿那曲唑 cum 累积发生率 9192103 n Slamon等人2001 2006 Marty等人2005 Kaufman2006 Perez等人2008 Rastogi等人2007 Smith等人2007 21 2b0 000 赫赛汀 治疗保证患者最佳的生活质量 60 50 40 30 20 10 0 总体QoL 躯体 角色 社会 情感功能 疲劳感 P 0 05 患者率 CT H CT HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量 赫赛汀 每周一次方案 Continued 7 14 21 28 35 42 49 56 63 Day0 赫赛汀 2mg kg 1week 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 赫赛汀 叁周一次方案 8mg kg 6mg kg 6mg kg 6mg kg 3week 赫赛汀用法用量 时间 周 赫赛汀 g mL 每周方案 三周方案 140120100806040200 147101316192225283134 时间 周 赫赛汀 g mL 140120100806040200 147101316192225283134 赫赛汀 紫杉醇三周一线联合方案药代动力学的比较 GelmonK etal ProcAmSoc