慢性功能性便秘治疗药物临床试验设计和评价的考虑

发布日期 20121226 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 慢性功能性便秘治疗药物临床试验设计和评价的考虑 作者 谢松梅 卓宏 部门 化药临床二部 正文内容 化药临床二部 谢松梅 卓宏 1 疾病背景 疾病背景 便秘是一种世界性的常见病和慢性病 对某些患者群体 如老年人 便秘 是一个严重的健康问题 慢性便秘的病因 发病机制复杂 至今未完全阐明 据 统计 西方国家中发病率为 2 27 1 3 我国发病率为 3 17 4 其中老年人 和女性的发病率较高 由于部分患者并不寻求医疗帮助 其实际患病率可能更 高 多项流行病学研究显示 慢性便秘虽不危及生命 但它严重影响患者生活 质量 5 还增加高血压 心脑血管疾病的致死率 增加乳腺癌的发病危险性 长期便秘还与大肠癌的发病密切相关 由此 慢性便秘的治疗越来越受到人们 的关注 并已成为临床迫切需要解决的问题 功能性便秘的临床表现主要以持续性排便困难或排便有不尽感和 或排便次 数减少 每 3 4 天 1 次或更少 为特征 该病有两种病理生理学机制 即 传 输障碍和排便障碍 两者本质上不同 但存在重叠 前者可能继发于后者 后 者有时也继发于前者 6 根据导致便秘的肠道及肛门直肠功能和动力特点 将 便秘分为 3 型 即慢传输型便秘 slow transit constipation STC 出口梗阻型便秘 out let obstructive constipation OOC 和混合型便秘 MIX 2 可供选择的治疗手段 可供选择的治疗手段 2 1 已上市常用治疗药物 目前 常规用于慢性便秘的药物主要有轻泻剂 容积性 渗透性 刺激性 促动力剂 膳食纤维及纤维制剂几大类 这些药物通过不同的机制达到排便 的目的 但都存在不同方面的安全性和有效性问题 如 长期应用刺激性泻药可 造成便秘的顽固性和复杂性 而且长此以往可能造成泻药结肠 肠道黑病变等 促动力药西沙必利由于其带来的心血管安全性问题已退出市场 膳食纤维 纤维 制剂对于不同严重程度的便秘患者症状的改善作用尚未被一致认可 一项基于证据的研究对目前临床常用便秘治疗手段的证据等级和推荐水平 进行了调研和分析 7 具体结果如下表所示 便秘治疗的循证医学基础便秘治疗的循证医学基础 将文献的证据效力分为 3 个等级 级 众多设计及完成良好的试验均得到了 一致的结果 证据充分 级 证据相对充分 级 证据不充分 将便秘治疗药物的 推荐等级分为 5 级 A 级 有充分的证据推荐该药物治疗便秘 B 级 有相对充分的 证据推荐该药物治疗便秘 C 级 推荐使用该药或反对使用该药的证据都不充分 D 级 有相对充分的证据反对使用该药 E 级 有充分的证据反对使用该药 上述结果显示 目前国内临床所用便秘治疗药物中 证据等级达到 A 级 推荐水平为 I 级的药物仅有聚乙二醇一种 因此 临床需要具有确切循证医学 证据的更为有效且安全的药物用于慢性便秘的治疗 2 2 国外上市的新产品 近年来 国际上一些制药公司陆续开发了一些治疗慢性便秘的新药 包括 鲁比前列酮 氯离子通道激动剂 2006 年 1 月获美国 FDA 批准上市 普芦 卡必利 五羟色胺 5 HT4 受体激动剂 2009 年 10 月获准在欧盟上市 以 及 Linaclotide 鸟苷酸环化酶 C 激动剂 2012 年 8 月获得美国 FDA 批准上市 基于这三个品种已完成的临床试验证据 世界胃肠组织对其推荐水平和证 据等级进行了评估 6 具体如下表 在我国 这三个产品均未上市 其中普芦卡必利和鲁比前列酮目前已处于 申报进口阶段 目前 国内外尚缺乏有关慢性功能性便秘治疗药物临床试验的相关指南 因此 本文将结合疾病特点 新药审评情况 国外此类治疗药物关键性临床试 验的调研 8 9 对慢性便秘治疗药物临床研发的考虑要点进行初步探讨 以期为 研发者提供参考 3 临床试验设计和评价的考虑 临床试验设计和评价的考虑 3 1 患者特征及入选条件 根据罗马 III 标准 功能性便秘的定义为 诊断前症状出现至少 6 个月 近 3 个月症状有下列特点 1 必须符合以下两点或两点以上 至少 25 的排便 感到费力 至少 25 的排便为块状便或硬便 至少 25 的排便有不尽感 至少 25 的排便有肛门直肠梗阻感 阻塞感 至少 25 的排便需以手法帮 助 如以手指帮助排便 盆底支持 每周排便 3 次 2 不使用泻剂时几乎无 松软便 3 没有足够的证据诊断 IBS 因此 试验中患者入选标准应符合上述条件 同时需排除其它因器质性疾 病 系统性疾病和药物因素引起的便秘 3 2 试验设计 应采用随机 双盲 平行组对照的临床试验 试验需包括 2 周的不服用药物的导入阶段以确认患者是否存在便秘并符合 入组标准 导入阶段开始时应将所有正在服用的泻药停药 并告知受试者试验 期间不要改变饮食习惯或生活方式 考虑到基线期的疾病严重程度以及先前使用的泻剂 如果患者连续 3 天或 3 天以上没有排便 则允许患者服用泻剂 如 比沙可啶 作为急救药物 在随机 双盲 对照研究期间 受试者需要以日志的形式记录研究药物和急 救药物 及与排便相关的信息 3 3 对照选择 慢性便秘发病原因复杂 存在一定精神因素的影响 故为显示新药的确切 疗效 需采用安慰剂对照 同时 为了支持新药在慢性便秘治疗中具有一线地 位 需要证明该药物对比临床标准治疗具有同样或更好的获益风险比 但选择 阳性对照药时需采用具有确切临床试验证据的产品 3 4 疗效指标 终点 主要有效性终点 平均每周完全自发排便 SCBM 次数 3 次的受试者比 例 这个终点综合了一个可测量终点 自发排便的次数 和一个患者对排便是否 完全的定性评价 次要疗效终点 从临床角度认为 每周一次 SCBM 的改善即具有临床相关性 而对患者而 言 症状改善以及对治疗的整体满意度可能是最相关的疗效测定结果 因此次 要终点应评价这些方面 特别考虑包括已验证的疾病特异性症状 便秘患者便秘 症状评价表 PAC SYM 和生活质量 便秘患者生活质量评价表 PAC QOL 问卷 因此 次要疗效终点可考虑选择以下终点进行评估 与基线相比 平均每周增加 1 次或 1 次以上自发完全排便患者比例 每周自发性完全排便 自发性排便及所有排便运动的平均次数 首次服用该药物后至自发完全排便的时间 及第一周达到平均每周 3 次或 3 次以上自发完全排便的时间 急救药 如 比沙可啶 每周平均使用数量及双盲治疗期内总体使用数量 每周不用力 有完全排空感 且大便为正常硬度 布里斯托 3 4 级 的平 均次数及患者比例 通过受试者总体评价 PAC SYM 问卷评分评价便秘症状的改善及满意度 研究者对治疗有效性的总体评价 3 5 研究持续时间 通常应进行至少 12 周的治疗以显示其确切疗效 由于慢性便秘的治疗可 能需要长期给药 因此需要提供大样本 具有代表性的患者群体经过足够长时 间治疗的数据 以观察长期疗效和安全性 通常需考虑至少 12 个月的研究 此外 建议评估停药一段时间后再次用药对有效性的影响 3 6 安全性评价 监测不良事件 AE 的发生情况 关注该 AE 的严重性 严重程度 周期和 持续时间 并根据发生率与安慰剂的比较情况 生物学可能性 剂量暴露关系 来评定其与药物的相关性 寻找严重的 明显由药物诱导的 无药物治疗时不 常见的或由于药物的药理学性质而导致的 AE 评价在临床研究中收集的所有 实验室数据以及其它安全性数据 如生命体征 ECG 等 关注平均值 变化方 式和报告为 AE 的实验室异常 评价重要内在因素 如性别 年龄对药物安全 性特征的影响 需特别关注对药物作用机制相关的潜在风险 药物对于心血管安全性的评 估等 关于心血管安全性需在试验早期进行全面的 QT QTc 间期影响研究 并 根据研究结果考虑后续临床试验对于心血管相关风险的评估设计来充分评估相 关风险 3 7 特殊人群的评价 因为慢性便秘多发于 65 岁以上人群 且老年人由于存在其它潜在疾病和 其它药物使用率均较高 通常是更脆弱的群体 因此 有必要考虑就老年人进 行单独的药代 药效 适当的剂量探索及确证性临床试验以支持其用于该人群的 安全有效性 以上观点仅代表当前认识 欢迎业界和研究者交流探讨 参考文献 1 Locke GR Pemberton JH Phillips SF AGA technical review on constipation American Gastroenterological Association Gastroenterology 2000 119 1766 1778 2 Higgins PD Johanson JF Epidemiology of constipation in North America a systematic review Am J Gastroenterol 2004 99 750 759 3 Pare P Ferrazzi S Thomp sonWG et al An epidemiological survey of constipation in Canada definitions rates demographics and p redictors of health care seeking J Am J Gratroenterol 2001 96 11 3130 3137 4 林三仁 加强慢性便秘的研究切实解决临床迫切需要解决的问题 中国实 用内科杂志 2004 年 4 月第 24 卷第 4 期 193 5 Wald A et al The burden of constipation on quality of life results of a multinational survey Aliment Pharmacol Ther 2007 26 227 236 6 2010 世界胃肠组织全球指南 便秘 全球的观点 7 Rao SS Constipation evaluation and treatment of colonic and