地西他滨联合改良型BUCY预处理方案治疗高危型急性髓系白血病.doc

低剂量DAC联合改良型BUCY预处理治疗高危型AML/MDS患者的前瞻性临床研究 筛选号低剂量地西他滨联合改良BUCY预处理的异基因造血干细胞移植治疗高危急性髓细胞白血病患者的前瞻性随机对照临床研究一、背景介绍异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT)是根治高危急性髓细胞性白血病（AML）的唯一方法，然而部分高危患者由于原发耐药或者复发，始终无法在移植前达到缓解，该类患者是移植后复发的高危患者。多中心研究结果表明，该类患者进行alloHSCT后，长期生存率仅20%-30，因此如何降低移植后复发率是提高该类患者生存之关键。众所周知，移植前的预处理方案的目的是能尽可能杀灭体内残留的肿瘤细胞，保证植入的同时能提高移植缓解率，改善预后。然而多数复发难治的高危AML/MDS，由于存在原发或者继发耐药，即使给予强大的预处理方案仍然不能获得缓解，此外移植前多次的化疗使得患者的器官累积毒性增高，对再诱导化疗和标准预处理的方案的耐受性下降，从而影响移植的顺利进行甚至失去移植机会。近年来，针对高危难治复发AML/MDS设计安全有效的新型的预处理方案成为移植领域研究的热点。现已证实，地西他滨(decitabine，DAC)对多种恶性血液病均有明显疗效，并已广泛应用于AML和MDS的治疗中。既往体外实验表明DAC能有效协同其他化疗药物达到增敏效果,甚至可逆转马利兰耐药，此外，DAC还能够上调白血病细胞表面肿瘤相关抗原，增强移植物抗肿瘤效应，而且还能通过调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）降低移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的发生。因此本研究者拟采用DAC联合改良BUCY预处理方案治疗高危AML患者，期望该新型预处理方案在不增加移植相关毒性的基础上，提高NR患者移植后缓解率，降低移植后复发率，改善移植后生存。二、试验目的本课题拟设计前瞻性随机对照研究，探索低剂量DAC联合改良BUCY预处理方案与常规改良BUCY预护理方案治疗高危AML患者的安全性、有效性以及移植后的生存的对比研究。三、试验设计：3.1受试者入选标准：.1.患者知情同意，志愿受试，并已签署知情同意书；2.移植前处于未缓解状态或CR2 的AML患者，同时无严重的合并症，无严重感染、无脏器功能衰竭的患者；3. 患者年龄12-60岁；4. 合格的移植供体，并同意捐献。3.2排除标准：1. 年龄12岁，或60岁；2. 有严重感染未控制；3. 脏器功能衰竭；4. 精神异常疾病。3.3退出标准：1. 受试者依从性差，不能按要求配合治疗。2. 研究者认为不适合参加观察研究的患者。3. 受试者不愿意继续进行临床试验，要求退出者。3.4剔除标准: 1. 不符合纳入标准。2. 符合排除标准者。3. 无任何记录者。四、治疗方案：合格患者进行入组前的相关检查，通知研究者，患者签署知情同意书后抽签随机进入DAC组或者对照组。4.1.预处理前患者需要完成如下检查：（1）外周血10ml（EDTA抗凝）（2）骨髓穿刺a骨髓形态b白血病免疫分型cMRDd染色体eFISH（性别不合移植）f特异性融合基因和/或WT1基因定量gAML突变全套hSTR4.2. 对照组（常规改良BUCY预处理方案组）预处理方案：a同胞全相合：司莫司丁 250mg/m2/d1d （d-9）；阿糖胞苷针 2g/m2/d qd1d CI 20h（d-8）; 马利兰针 0.8mg/kg/6h3d（d-7d-5）; 环磷酰胺针 1.8g/m2/d2d（d-4d-3）；b无关供体：司莫司丁 250mg/m2/d1d （d-10）；阿糖胞苷针 2g/m2/d qd2d CI 3h（d-9d-8）; 马利兰针 0.8mg/kg/6h3d（d-7d-5）; 环磷酰胺针 1.8g/m2/d2d（d-4d-3）；c单倍型供体：司莫司丁 250mg/m2/d1d （d-10）；阿糖胞苷针 2g/m2 q12h2d CI 3h（d-9d-8）; 马利兰针 0.8mg/kg/6h3d（d-7d-5）; 环磷酰胺针 1.8g/m2/d2d（d-4d-3）；GVHD 预防方案:a同胞全相合：环孢菌素（CSA）3mg/kg/d （d-1起）+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/m2/次（d+1），10mg/m2/次（d+3，d+6，d+11）b无关供体：环孢菌素（CSA）3mg/kg/d （d-9起）+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/m2/次（d+1），10mg/m2/次（d+3，d+6，d+11）+骁悉（MMF） 0.5g Bid （d-9起）+ATG（即复宁2.5mg/kg/d4d，d-5d-2）c单倍型供体：环孢菌素（CSA）3mg/kg/d （d-9起）+氨甲蝶呤(MTX) 15mg/m2/次（d+1），10mg/m2/次（d+3，d+6，d+11）+骁悉（MMF） 0.5g Bid （d-9起）+ATG（即复宁2.5mg/kg/d4d，d-5d-2） 移植后干预方案：a免疫药物减停：3个月内MRD阴性，无出现活动性aGVHD和cGVHD，逐渐减量免疫抑制剂直至停用。bIFN-2b联合地西他滨抢先治疗：受者移植后出现复发趋势，采用IFN-2b联合地西他滨抢先治疗，具体如下：地西他滨：地西他滨20mg/m2 /d5d，每12周1疗程，共4个疗程；IFN-2b：地西他滨用药后血象恢复后给予干扰素治疗，300万u/d 皮下注射。待复发趋势逆转，或患者出现GVHD表现，IFN-2b减量为900万u/w或者300万U qd2w,休息2w，进行维持治疗。复发趋势定义：异基因造血干细胞移植术(allo-HSCT)后具有复发趋势的判断标准需符合至少一个如下条件：a. 骨髓形态示原幼细胞增高至3%-5%之间；b. MRD110-3；c.特异性融合基因由阴转阳或者WT-1基因拷贝数连续2次逐步升高200copies/ 10000ablcopies；d.应用短串联重复序列（STR）技术检测DC，DC90%。c.挽救性治疗/姑息性治疗：如受者移植后出现复发趋势而抢先治疗无效或移植后出现血液学复发，采用挽救性治疗，如再诱导治疗、二次异基因造血干细胞移植、其它临床试验，或姑息性治疗。 疗效检测：受者移植一月内需每周复查外周血STR，每两周复查BM+STR+MRD+疾病特异性融合基因或者WT1基因定量检查以明确疗效；4.3 DAC组（DAC联合改良BUCY预处理方案组） 预处理方案：地西他滨20mg/m2 /d5d核算总量，分3-4天输注（改良BUCY方案前一天输注完毕）；改良BUCY方案同常规改良BUCY方案4.2 ；受者GVHD预防方案同4.2 ；移植后干预方案同4.2；疗效检测：受者移植一月内需每周复查外周血STR，每两周复查BM+STR+MRD+疾病特异性融合基因或者WT1基因定量检查以明确疗效；五、 临床预后评估指标：有效性及生存评价标准：移植后缓解率、累积复发率、3年无疾病生存率（DFS），3年总生存率（OS）。 安全性评价指标：100d移植相关死亡率，非复发死亡率（NRM），移植物抗宿主病（GVHD）、移植后相关并发症（黏膜炎，肝静脉血