同种异体肾移植患者型钠尿肽水平的临床观察.doc

作者：金烈，吕玲春，张宝金，韦铁民，曾春来 【摘要】 目的:探讨同种异体肾移植患者和发生急性排斥反应时血浆b型钠尿肽（bnp）水平及其临床意义。方法:采用免疫夹心化学发光法检测17例首次肾移植患者术前1 d、术后第1天、第2天、第3天、1周、2周和3个月血bnp浓度。17例健康体检者作对照。结果:肾移植患者术前1 d血bnp浓度显著高于健康对照组（p0.01）。肾移植术后血bnp浓度呈下降趋势（x2=14.25，p=0.027）。13例没有发生急性排斥反应的患者血bnp浓度术后1周和3个月与肾移植术前比较差异有显著性（p0.05）；4例发生急性排斥反应患者，发生急性排斥反应当天的血bnp浓度显著增高，加强抗排斥治疗后很快下降。结论:肾移植成功后可以降低血bnp水平，但发生急性排斥反应时血bnp浓度显著增高。因此，血bnp浓度可作为早期诊断移植肾急性排斥反应发生的敏感指标。 【关键词】 肾移植；钠尿肽，脑；急性排斥反应 abstract: objective:to investigate the clinical significance of b-type natriuretic peptide (bnp) in kidney transplant recipients with or without acute rejection. methods:the plasma bnp levels in 17 transplant recipients were measured at the different time intervals. results:the bnp levels in transplant recipients was significantly higher than those in control healthy individuals before transplantation(p0.01). the bnp levels in 13 recipients without acute rejection decreased gradually after operation (x2=14.25，p=0.027),especially in the first week and the third month after operation (p0.05). the bnp levels in 4 recipients with acute rejection increased significantly during the period of rejection and decreased markedly after adjusting the immunosuppressant drug. conclusion:the bnp levels decrease after successful kidney transplantation and increase after acute rejection, which means the bnp levels may be potentially useful for the early diagnosis of acute rejection. key words: kidney transplantation; bnp; acute rejection 脑钠尿肽（brain natriuretic peptide,bnp），又称b型钠尿肽，是sudoh等11988年从猪脑内分离纯化出来的一种肽类激素，是钠尿肽家族的一员。最新资料证实，慢性肾病患者肾小球滤过率（gfr）对血浆bnp有独立的影响，gfr每下降10 mol/min/1.73 m2，bnp平均升高20.6%2；在肾功能不全血液或腹膜透析的患者，血bnp浓度在透析后明显下降，在透析的间隔期又上升3-5。但是迄今为止，除horl3发现成功肾脏移植可使绝大多数患者血bnp水平恢复正常外，对肾移植前后血bnp浓度变化的研究甚少，尤其是血bnp浓度在肾移植后的动态变化趋势，以及移植肾急性排斥反应时的bnp变化情况。因此，我们采用免疫夹心化学发光法检测同种异体肾移植患者术前、术后血浆bnp水平，观察血浆bnp在急性排斥反应时的变化情况，并对其临床意义作初步探讨。 1 资料和方法 1.1 临床资料 2005年1月至2006年2月，在我院首次肾移植的患者17例，其中男5例，女12例，年龄3061岁，平均（44.210.0）岁。所有研究对象均为慢性肾炎尿毒症期，并排除同时患其他多种原发病、肿瘤、组织严重感染及心功能不全和其他脏器功能不全者，心脏超声提示左室舒张期内径和左室后壁正常。术后所有患者采用相似的三联免疫抑制剂（骁悉、环孢素、强的松），特定hla反应抗体（panel reactiveantibody，pra）10%，供受体人类白细胞抗原（human leucocyte antigens，hla)匹配，错配点3，淋巴毒性实验10%。健康体检者17例作为对照组，其中男6例，女11例，平均年龄（43.611.2）岁。 1.2 试剂和方法 所有患者在肾移植术前1 d、术后第1天、第2天、第3天、1周、2周、3个月采集bnp血标本。如移植后3个月内出现急性排斥反应，则及时行bnp血标本的采集，即于排斥反应当天开始每天采集bnp血标本1次，直到排斥反应消失。采集血标本前患者至少卧床休息20 min，统一采集上肢肱静脉血，标本采集在含乙二胺四醋酸（edta）抗凝的塑料管内。采用雅培公司的axsym平台免疫夹心化学发光法测定。bnp应在标本采集后放在室温4 h内测定，如4 h内不能测定，则将标本离心，分离血浆，加入激肽酶抑制剂，贮存于4 中，72 h内检测。 1.3 统计学处理方法 组间比较均采用t检验。肾移植前后各组间的血bnp水平比较采用重复测量资料方差分析，用friendman检验。 2 结果 2.1 17例肾移植患者，术前1 d bnp平均值为（644.9738.4）pg/ml，显著高于健康对照组（15.318.9）pg/ml，差异具有显著性（p0.05）；术后1周和3个月血bnp浓度与术前比较差异有显著性（均p0.05）（如表1）。13例患者肾移植术前1 d、术后第1天、第2天、第3天，及1周、2周、3个月血bnp浓度经重复测量资料的方差分析，f=14.25，p=0.027，差异有显著性，即说明血bnp浓度术后逐渐下降。 2.3 根据急性排斥反应临床诊断标准，17例肾移植患者中4例患者发生急性排斥反应。其临床表现、血cr和检测情况及治疗后变化详见表2。 3 讨论 最近cataliotti6和clerico7等研究发现终末期肾病患者，血bnp浓度是显著增高的。我们的研究显示，肾移植前终末期肾病患者血bnp浓度明显高于对照组。因为研究时患者年龄、性别和对照组是相配对的，且不存在心功能不全和高血压、左室肥厚等的影响，所以肾功能不全可能是影响血bnp浓度的一个独立因素。我们推测移植前血bnp浓度增高的可能机制是：肾功能不全患者，肾血流量减少及gfr降低，肾排水、排钠功能减弱，血容量增加，心房、心室内压增加，刺激bnp合成和分泌增加。bnp通过中性肽链内切酶降解，而此酶在肾脏中较高，由于肾脏病变使肾脏的结构和功能受到严重破坏，可导致中性肽链内切酶减少，从而使bnp降解减少，血bnp浓度增加。 horl3研究认为，成功肾移植可使绝大多数肾病患者的血bnp水平正常化。我们观察了13例没有发生急性排斥反应肾移植患者术前1 d、术后第1天、第2天、第3天及术后1周、术后2周、术后3个月血bnp浓度，发现bnp浓度术前最高，术后bnp浓度随着时间的推移有下降趋势（f=14.3，p0.05）。术后第1天、第2天、第3天血bnp浓度与术前比较，差异无显著性，而术后第1周血bnp浓度与术前比较差异有显著性，说明了血bnp浓度在成功肾移植后是逐渐下降的，与horl研究结果类似。我们认为肾移植后血bnp浓度下降的原因为：肾功能恢复，肾血流量增加，容量负荷下降，bnp合成和分泌减少。成功肾移植后，bnp通过肾脏中性肽链内切酶降解增多，血bnp浓度下降。然而我们发现肾移植术后3个月内，患者无心功能不全和高血压、左室肥厚，仍然有一部分患者血bnp浓度高于100 pg/ml，不能恢复到正常。可能的原因是肾移植后，仅有的一侧肾脏虽已能维持正常的排泄功能，但肾脏中降解bnp的中性肽链内切酶含量仍比双侧健康肾脏少，从而导致bnp的降解延缓，所以bnp不能恢复到100 pg/ml以下。肾移植3个月后，bnp是否能进一步下降，则有待于随访观察。 从表2可以看出，在4例发生急性排斥反应的患者中，当突发尿量减少、发热或体重增加时，血bnp浓度即显著地、急剧地增高，而血cr的变化不如血bnp明显；当予加强抗排斥治疗有效后，血bnp浓度又很快地下降，但血cr的变化无明显规律，可上升，也可下降。可能是因为血cr的变化不如bnp的变化迅速。因为随着血容量增加，心房、心室内压增加，bnp可以在几小时内迅速（爆发式）地合成和分泌，血浆bnp浓度可增加数十倍；在加强抗排斥治疗后，随着尿量的增多，容量负荷下降，bnp合成和分泌减少，还有bnp可通过血循环中的溶酶体酶降解，半衰期很短，仅20 min，代谢很快，所以血浆bnp浓度迅速下降。而血cr是肌肉和肝脏的代谢产物，肾脏是其唯一的清除途径，因此血cr浓度的增加是一个逐渐积累的过程，反应没有bnp快，当出现显著升高时，肾功能可能已出现明显的损害。据此我们认为，在慢性肾功能不全的病变中，血浆bnp是一种衡量肾功能损害程度的独立的生化指标，其变化不仅比血cr快，而且早，提示血bnp浓度可能是诊断肾移植急性排斥反应的敏感的、早期的生化指标。 当前临床诊断急性排斥反应主要依靠出现尿量突然减少、血压突然升高、发热或移植肾区不适等症状，和化验血cr与病理活检证实。然而，强效免疫抑制剂的应用使得急性排斥反应的临床表现隐匿，一旦出现血cr明显升高，即已存在较明显的免疫病理损害。而诊断急性排斥反应的金标准，即肾活检组织病理学检查，虽然可以发现亚临床排斥反应，但其具有侵入性及潜在的并发症和取样误差；以及排斥反应是在免疫抑制剂使用的情况下发生的连续的生物学过程，移植肾活检仅仅根据某一时刻的组织标准作出诊断，同时诊断需要23 d的时间，所以限制了其临床应用和诊断价值。所以如果能在发生免疫病理损害前即能诊断急性排斥反应，则可及时采取有效措施，阻断移植肾出现肾功能损害。我们的研究发现，在尿量突然减少或体重增加时，血bnp浓度已明显增高，而此时血cr的变化不明显，并且bnp的检测为非侵入性检查，操作简单、快速，临床易于开展，病人花费小，易于接受，结果可靠，可进行连续性观察，所以血bnp浓度的监测很可能是非常有前途的早期诊断肾移植急性排斥反应的敏感指标。【参考文献】 1 sudoh t,kangwa k,mihamino n,et al.a new natriuketic pep-tide in porcine brainj. nature,1988,322(6159):78-81.2 vickery s, price cp,john ri,et al.b-type natriuretic peptide (bnp) and amino-terminal probnp in patients with ckd: relationship to renal function and left ventricular hypertrophy j. am j kidney dis,2005,46(4):610-620. 3 horl wh. natriuretic peptides in acute and chronic kidney disease and during renal replacement therapyj.j investig med,2005,53(7):366-370.4 bertinchant jp. brain natriuretic peptide(bnp) and n-termi-nal-probnp in chronic haemodialysed renal failurej. arch mal coeur vaiss,2004,97(9):881-888.5 zeng cl,wei tm,jin l, et al. value of b-type natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction in dialysis-dependent patientsj. internal medicine journal, 2006,36(9):552-557.6 cataliotti a,malatino l,jougasaki m,et al.circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodelingj. mayo cli