HIVTB双重感染的研究及预防控制策略进展1 (修复的).doc

综 述 2013年度副高任职资格评审呈报材料文 献 综 述HIV/TB双重感染的研究及预防控制策略进展代朝辉界首市疾病预防控制中心HIV/TB双重感染的研究及预防控制策略进展界首市疾病预防控制中心 代朝辉摘要 HIV/AIDS病人由于细胞免疫功能低下,CD4+T淋巴细胞数降低,常合并各种感染,尤以合并TB感染最为常见。本文对HIV/AIDS病人合并TB感染的现状、相互影响机制、合并感染的方式和临床特点、诊断、预防、预防性化疗、治疗和预防控制策略进行了综述,大量的研究证明,HIV/AIDS病人合并TB感染,两者相互影响,互相促进,加快疾病的进程。早发现、早诊断、早治疗、早预防双重感染,可极大的改善患者的生存条件和延长寿命,对预防和控制艾滋病和结核病的快速流行具有极其重要的公共卫生意义。关键词 艾滋病；结核病；双重感染；预防控制结核病是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染，同时感染结核病将导致免疫细胞对艾滋病病毒易感，这将使得艾滋病病毒更易进人免疫细胞并更容易复制。因此，HIV/AIDS与结核病双重感染已成为这两种传染病的流行特征之一1应该是在参考文献中标出，你再看看文件。目前,3%的结核病新病例与感染艾滋病病毒有关,且此比例正在迅速上升2。据估计，感染了结核菌的HIV/AIDS患者每年发展为活动性肺结核的机会为7%-10%，而艾滋病病毒阴性结核菌感染者一生中患结核病的机会仅为5%-10%。与没感染艾滋病病毒的人相比，艾滋病患者患活动性肺结核危险高170倍，艾滋病病毒感染者患活动性肺结核危险高113倍3。艾滋病病毒在全世界的广泛流行已经影响到了结核病的每个方面，包括免疫病理、流行病学、诊断、治疗、预防等4；同时结核病也是艾滋病患者最主要的死亡原因；TB/HIV双重感染对诊断和治疗构成了巨大的挑战，给受感染严重国家的公共卫生造成了巨大的负担5。在许多国家包括南非，日益严重的HIV/TB双重感染流行已经明显削弱了公共卫生的服务能力6。随着感染流行的日益严重,HIV/AIDS与结核病的双重感染已成为目前预防控制、临床诊治的重点和难点。本文将从？等方面对？进行综述。1 艾滋病和结核病疫情1.1 艾滋病疫情 自1981年发现艾滋病以来，艾滋病在全球迅速蔓延，发病率以惊人的速度上升。联合国艾滋病规划署(UNAIDS) 2010年不是最新的呵新文献11月23日公布的最新全球艾滋病疫情报告显示7：2009年底，全球有3330万艾滋病病毒感染者；2009年全球新增艾滋病感染病例为260万，死亡180万人。自艾滋病疫情发生以来，共有超过6000万人感染了艾滋病，将近3000万人死于艾滋病相关因素，其中四分之一的艾滋病相关死亡病例是结核病导致的。我国自1985年6月发现首例艾滋病病毒感染者至今，流行经历了3个发展阶段，即传入期、扩散期和快速增长期8。2009年不是新的，卫生部和联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估结果表明9：截至2009年底，估计我国现存活艾滋病病毒感染者和病人约74万人，其中病人约10.5万人：2009年新发感染者约4.8万人，因艾滋病相关死亡约2.6万人。估计现存74万艾滋病病毒感染者和病人者中，经异性性接触感染占47.1%。中国艾滋病防治联合评估报告（2010）指出10，截至2010年10月底，全国累计报告艾滋病病毒感染者和病人370393例，其中病人132440例；死亡68315例。目前，中国这一段应该接在上面的，怎么调不上去？的艾滋病疫情处于总体低流行、特定人群和局部地区高流行的态势。中国艾滋病流行有几个特点：艾滋病疫情上升速度有所减缓；性传播逐渐成为主要传播途径；艾滋病疫情地区分布差异大；艾滋病流行因素广泛存在。1.2 结核病疫情 结核病是严重危害人类健康的传染病之一，由于一些国家和地区对结核病预防控制工作不重视，机构削弱、防治经费投入减少；全球流动人口的增加，耐药结核病的不断产生和流行，艾滋病病毒的传播，使全球结核病“死灰复燃”11。目前世界上有1/3的人感染了结核菌，每秒钟就有1人感染，每年因结核病死亡300万12,1993年世界卫生组织宣布全球结核病处于紧急状态，1998年又提出遏制结核病行动刻不容缓。中国结核病疫情十分严峻，我国每年结核病发病人数为130万，占全球的15%，位居全球的第二位，是全球22个结核病高负担国家之一13。2000年全国结核病流行病学抽样调查结果显示，全国有活动性肺结核患者500万人，其中涂阳肺结核患者150万人，每年约有13万人死于结核病14。2001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例。其中，传染性肺结核患者450万例。2010年的全国第五次流调结果显示，我国15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万。其中传染性肺结核患病率，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。根据安徽省（时间及参考文献）为啥艾滋病没有全省的？全国第五次流调结果显示，传染性肺结核患病率下降幅度更大，与2000年相比，我省肺结核患病率呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。1.3 艾滋病并发结核病的流行情况格式应该同上面两个内容。如果缺少，则直接提出。 随着艾滋病和结核病在世界范围广泛流行，艾滋病病毒/结核菌双重感染率也在不断地攀升，其感染病例每年增加近10%15。早在1995年，全世界1700万艾滋病病毒感染者中约有1/3同时感染了结核杆菌，其中70%在非洲，20%在亚洲，8%在拉丁美洲和加勒比地区。有些国家，结核病例自1985年以来已经增加了2倍甚至3倍。非洲自20世纪70年代后期艾滋病流行以来，已经遭受了双重感染流行的灾难。在亚洲，截至20世纪90年代末，14%的结核病患者是艾滋病毒携带者，这一结果在20世纪90年代初仅为2%。全球结核病合并艾滋病病毒感染/艾滋病的病例在逐年上升，1990年占所有结核病患者的4.2%,1995年上升到8.9%，2000年则上升到12.8%12。我国香港1998至2000年共发现HIV感染者1542例，其中艾滋病病人500例，并发结核者即有109例，占21.8%。2 HIV/AIDS与TB感染的相互影响机制2.1 由于HIV感染具有破坏免疫系统的能力,使循环中CD4+T细胞进行性降低,细胞因子IL-2、IFN-生成减少,因此细胞对结核分枝杆菌抗原应答能力严重受限。TH1细胞产生的IL-2、IFN-增强细胞免疫反应, 有利于疾病愈合；TH2细胞产生的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10辅助细胞生长和分化, 促进体液免疫反应,使疾病扩散和迁延不愈。2.2 结核分枝杆菌感染可加剧感染的病程。据报道,结核病人的单核细胞,感染HIV的易感性增高,机体感染结核菌后, 可诱导IFN-、IL-1、IL-2、TNF-等细胞因子释放12,这些因子可增强HIV的复制。结核菌细胞壁的主要成分阿拉伯甘露糖(LAM)是HIV复制有力的诱导剂, 结核菌和PPD可诱导单核细胞内HIV-RNA表达增强,P24产量增加。另外，结核杆菌有利于HIV的潜伏和影响HIV的传播21，由此可见,TB可能是HIV从感染至发病以及AIDS恶化进展的一个协同因素。2.3 HIV感染能影响结核病的自然史,同样结核病也影响HIV感染的进程。在临床上,CD4+细胞多与肺结核临床表现有直接关系16。未感染HIV的人患结核病后,CD4+细胞较高(300/mm3)，呈典型肺结核病变, 病灶多位于肺上叶, 有或无空洞形成。HIV合并结核感染后,CD4+细胞下降,病变呈播散型, 播及两肺或全身其他器官。肺部可呈现不同程度的间质性浸润,有的呈进行性原发性肺结核,肺门淋巴结肿大,肺下叶浸润。当病人CD4+200/mm3时,4%的病人发生菌血症, CD4+100/mm3时菌血症增至49%10。免疫功能缺陷的HIV/AIDS，一旦感染结核分枝杆菌，则迅速发展为活动性结核病17，也可导致之前曾感染结核分枝杆菌者机体病灶内处于休眠状态的结核菌复燃或重新再感染。3 病人合并感染的方式和临床特点3.1方式 3.1.1 内源性复燃 感染HIV的病人, 由于机体免疫力降低, 可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶, 重新活跃起来, 发生继发性结核病18。3.1.2 外源性再感染 HIV/AIDS病人由于机体免疫力降低, 有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌,并很快发病和恶化18。3.1.2 原发感染多发生于结核病疫情较低的国家和地区,感染者再感染结核菌后,可发生原发性结核病18。3.2 临床特点3.2.1 HIV/AIDS并发的TB病人可有长期发热、盗汗、纳差、头痛、嗜睡、消瘦、咳嗽、咳痰等症状, 胸部有异常体征,肝、脾不明原因肿大, 伴有多发性肺外结核体征且病变发展较快, 但同时又可有其它病原体感染19。因此, 其临床表现复杂多样, 相互交错而缺乏结核病常有的特征。3.2.2 从无症状感染期(仅HIV抗体阳性)发展至AIDS病期的病人, 常有末梢血CD4+T细胞数明显降低(200/mm3)、长期发热、慢性腹泻、体重减轻大于10%以及各种并发疾病的临床表现。3.2.3 HIV/AIDS多合并播散型和肺外结核, 尸体解剖证实，单纯肺结核仅为4%-5%, 播散型高达87%-96%,肺外结核多见, 尤以淋巴结核最多20,还可并发胸膜炎、心包炎、腹膜炎、骨关节结核等, 分别呈现其相应的症状与特征。3.2.4 一整段没有参考文献？下同。没有就会默认为公认的，公认的太多，就不是综述了，而是讲课的讲义了。 肺结核的胸片表现不典型,常有以下特点:双肺弥漫性粟粒样病变多见；病变广泛，可侵及多个部位，中下肺野病变多见，叶尖后段病变较少；空洞较少见；可伴有肺门纵隔淋巴结肿大；也可呈弥漫性间质浸润常；伴有胸、腹、心包腔积液；AIDS晚期，因免疫功能极度低下，不能形成结核结节和肉芽肿，胸片可无异常发现。3.2.5 结核菌素试验(PPD)阳性率低20, 有研究表明, 由于HIV/AIDS病人免疫力降低, 对PPD的反应率也降低,AIDS病人阴性率可达90%。3.2.6 结核病的症状呈不典型, 结核病的抗结核治疗效果较差。4、HIV/AIDS病人合并TB感染的诊断成熟的内容不宜在在综述叙述太多。如果必须要放，可以加点铺垫。下同。4.1 长期发热、盗汗、疲乏无力、纳差、消瘦, 检查未发现其它病原体。4.2 PPD皮肤试验(+), 且胸片呈现上述特征性不典型表现,抗生素治疗无效。4.3 同时伴有全身性淋巴结肿大、肝脾肿大、多系统多部位病变而不能用其它原因解释。4.4 痰抗酸杆菌阳性, 经菌种鉴定可排除非结核分枝杆菌。4.5 血或肝、脾、淋巴结的活检组织结核分枝杆菌培养可阳性或有结核肉芽肿性改变, 但AIDS晚期可呈无反应性结核病改变。大量干酪样坏死, 而缺乏上皮样细胞、朗罕氏巨细胞, 但组织切片抗酸染色可发现大量抗酸杆菌。4.6 经支气管镜的筛检、支气管肺泡灌洗液涂片及培养检查可提高结核分枝杆菌的检出率。血清学诊断、分子生物学检查也有助于诊断。5 结核病/艾滋病的治疗原则5.1 根据国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册，一般以CD4+的计数来选择治疗方案。CD4+350/mm3时, 先进行抗结核治疗，并继续监测。如果CD4细胞较基线水平下降超过30%，且CD4+350/mm3，开始抗病毒治疗。如果临床觉得有必要也可开始治疗。5.2 没有条件做CD4+检测时, 先进行抗结核治疗，在完成强化期结核治疗后再开始抗病毒治疗，如果处于WHO 规定的HIV感染临床期可尽快开始抗病毒治疗；对于肺外结核，如果结核治疗能够耐受（两周至两个月），应立即开始抗病毒治疗。5.3 HIV/AIDS合并结核感染患者一线抗病毒治疗推荐方案为：AZT+3TC+EFV或者d4T+3TC+EFV。结核治疗中使用的利福平会使EFV的利用度下降约25%。联合治疗时,建议监测是否有疗效的降低，如果有，可考虑将EFV的剂量增加到800mg,ABC（300mg,每日两次）可作为EFV的替代。5.4一般一经诊断出结核, 即应进行抗结核治疗(DOTS), HIV/AIDS合并感染的患者与未合并感染结核的患者的抗结核治疗方案相同。抗结核治疗的过程中坚持做到早期、联用、适量、规则、全程和督导。6 结核病/艾滋病的治疗 过去10年，HIV/TB双重感染者的治疗变得越来越复杂16，HIV/TB双重感染的治疗并非简单地将抗病毒药和抗结核药相加而成。艾滋病病毒阳性的结核病患者其免疫功能下降严重，通过抗病毒治疗其免疫功能会增强，同时其临床症状也会有所改善。然而，在治疗结核病的同时，给予抗病毒治疗，其结果非常复杂，通过药物间的交互作用而增加毒性反应，甚至出现免疫重建综合症。6.1 诊断为艾滋病病毒/结核菌双重感染病例应进行DOTS治疗 一般来说，抗病毒治疗的目的是尽可能的延长和改善艾滋病患者的生命质量，并最大限度的抑制艾滋病病毒的复制。在临床上通过抗病毒治疗可以降低血清艾滋病病毒的数量。多种因素影响药物的选择,包括治疗费用、长期提供药物使用的可能性、方便程度和依从性、药效、可耐受性和不良反应、可能存在的药物间的交互反应、初次治疗失败后药物的选择等。由于快速出现的耐药问题，所以不主张单一或只用两种药物治疗。一般认为3-4种药物联合使用具有抗病毒作用，绝大多数的联合用药都要用到2种核昔逆转录酶抑制剂。一定要确定好艾滋病病毒/结核菌双重感染者开始用药的时间和选择用药的种类。用利福平治疗艾滋病病毒感染者的活动性肺结核时一定要注意利福平和许多抗病毒药物的交互作用。结核治疗过程中使用的DOTS策略可以增加抗病毒治疗的依从性。6.2 复方新诺明预防治疗 常见的与艾滋病有关的感染有间质性浆细胞肺炎和细菌性感染，在艾滋病病毒感染者的结核病治疗过程中这些感染的发病率很高。所以预防和治疗这些并发感染对于降低艾滋病病毒/结核菌双重感染者的发病和死亡是一种可行的办法。复方新诺明对一些细菌引起的肺炎和腹泻以及并发症有作用。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织已经建议在非洲用复方新诺明来预防治疗艾滋病病毒感染者。在发达国家，复方新诺明是CD4+200/mm3的艾滋病病毒感染者预防治疗的金标准，而不需考虑是否为结核病患者。在泰国和印度间质性浆细胞肺炎被报告是最常见的机会性感染，泰国临床管理指南建议对于那些没有条件测定CD4+的地方，则根据临床的适当标准来使用复方新诺明。HIV/TB双重感染者结核病的治疗比艾滋病病毒阴者的结核患者的治疗要复杂得多，治疗疗程要延长。除了要参照一般结核病患者的治疗方案，严格执行直接面视下的短程督导化疗外，双重感染者结核病的治疗还应考虑以下几点:抗病毒和抗结核治疗的相互作用:a.利福平和非核苷类药物合用时，会加快非核苷类药物的排泄，可以用利福布丁代替利福平；b.异烟肼与司他夫定同时使用，可增加周围神经炎的发病率；c.吡嗪酰胺与齐多夫定同时服用，可能引起血药浓度下降；矛盾反应: TB/HIV双重感染者，同时进行抗病毒治疗和抗结核洽疗时，由于免疫重建综合症，结核菌素试验也可以从阴性转为强阳性。6.3 异烟肼预防治疗以降低艾滋病病毒感染者从结核菌感染转变成活动性结核病患者的进程 对HIV/AIDS患者实行预防性化疗，可以改善其生存条件和寿命。在结核患病率高的国家，每年大约有3.4%-10.0%结核菌素阳性艾滋病病毒感染者和患者发展成结核病患者。在巴西的一个队列研究报告，使用异烟肼的患者可以降低死亡率，这说明可以延长生命。世界卫生组织和联合国艾滋病规划署建议对于还没有发展成活动结核的艾滋病病毒感染者，如果结核菌素阳性的话要给予6个月的异烟肼治疗，同时认为在一些不能做结核菌素试验的地方，给予异烟肼治疗对于高危险发展成结核病患者的艾滋病病毒感染者或患者也是有价值的。在结核病流行率高的地方，持续地暴露在耐药结核病患者的身边，即使完成了6个月异烟肼治疗过程，生存的年限也是有限的，大约2年半，保护的年限受预防治疗的时间长度影。6.4 为了降低治愈或完成治疗后再发生结核病的危险，给予结核病预防性治疗 在南非、扎伊尔等地的研究显示，参考文献？用包含利福平在内的6个月的治疗方案，艾滋病病毒感染者结核病的复发率高于非艾滋病病毒感染者。在扎伊尔异烟肼和利福平治疗研究以及在海地异烟肼的治疗研究都显示，可以降低艾滋病病毒感染者结核病复发的危险，但是不能延长寿命。广泛推荐治疗方法之前还应做进一步的研究以确定合适的药物和适当的治疗时间以及评估可操作性，目的是降低结核病复发。7 HIV/TB双重感染控制策略WHO结核病与艾滋病防治规划联合行动实施指南（2003）提到:过去10年，随着艾滋病的流行，国家结核病防治规划登记的结核病患者数量增长了4倍，出现了艾滋病病毒与结核杆菌合并感染的人群。即使是在少数结核病防治规划执行很好的国家，结核病患者的数量也在增长。这表明，在艾滋病流行的状况下，除非艾滋病的控制取得成果，否则结核病控制不可能取得很大进展。所有这些问题说明，艾滋病与结核病联合预防控制非常必要。目前国际上针对艾滋病和结核病的双重感染主要采取以下3个措施:建立控制艾滋病病毒/结核菌双重感染的合作机制，包括建立一个在各国之间或各非政府组织(NGO)之间的有效合作体;在结核病患者中实行艾滋病病毒监测;对艾滋病病毒感染者和艾滋病患者进行结核病筛查;实行流行病学监测的有效评估。减少艾滋病患者的结核病负担，包括加强结核患者查找;推广异烟肼预防疗法;人群聚集地的结核控制技术。减少结核病患者的艾滋病负担，包括提供自愿咨询检测;推广艾滋病病毒预防方法；推广逆转录酶治疗。艾滋病病毒/结核菌双重感染工作特点是:两种疾病，一个病人，两个规划，一个目标。联合国艾滋病规划署执行主任彼得.皮澳特说:“艾滋病与结核的流行已陷入到相互助长的恶性循环之中。我们可以用控制结核和预防艾滋病的双重策略打破这种僵局”。控制结核:就是通过检测病例和保证患者获得全程抗菌治疗而控制结核。预防艾滋病:就是采取法律的、经济的或其他具体的措施，促进人们选择安全行为，减少危险行为，消除歧视。世界卫生组织高度重视降低结核病和艾滋病负担的问题，并于2001年成立了全球结核病/艾滋病工作小组。工作小组签署了世界卫生组织降低结核病/艾滋病双重负担策略框架。通过4个方面来达到控制双重感染的目的:预防艾滋病病毒传播；降低艾滋病病毒感染者由结核菌感染者变成活动性结核的进程； 降低与艾滋病有关的结核病的发病率和死亡率；加强卫生系统对艾滋病/结核病的关注。我国政府正在从多方面积极探索符合我国国情的预防和控制TB/HIV双重感染的策略和措施,目前在全国14个省（自治区）、66个地市（自治州）、134个县区实施了第五轮全球基金TB/HIV双重感染控制项目。各级政府也加大了对结核病防治的投入，有证据显示，经费投入产出比是1:9，经济效益和社会效益可观22。2006年10月，界首市按照安徽省的统一安排，开展了第五轮全球基金TB/HIV双重感染项目整个一个工作介绍，不属综述范畴的。如果这一段实在没有研究，可以点缀一下：世界卫生组织在综合和总结了全球的？经验基础上，形成如下措施。中国全球基金项目在WHO的基础上，结合我国实际，在项目地区采取的措施如下。针对结核病的控制,我们采取了对HIV 感染者和AIDS病人筛查TB；针对结核病人艾滋病的控制,我们采取了在所有的结核病人中进行HIV的自愿咨询检测，2012年项目结束我们共筛查出30例TB/HIV双感患者。因此只有采取控制结核病和预防艾滋病的双重策略,才能从根本上预防和控制TB/HIV 双重感染的流行。参考文献一眼看上去，老的参考文献太多。1 张定林, 景巧珍.HIV/AIDS合并肺结核42例临床分析.实用医技杂志, 2004,11(2):2688.2 王磊, 王松俊.全球几种主要传染病流行及研究动态.国外医学流行病学传染病学分册, 2000,27(1):5-9.3 林爱平.艾滋病流行对结核的影响J.国外医学.社会医学分册，1995 ,12(3):112-114.4 Bock N ,Reichman LB Tuberculosis and HIV/AIDS epidemiological and clinical aspectsJ.Semin Respire Crit Med,2004,25(3):337-344.5 Aliyu MH,Salihu H M. Tuberculosis and HlV disease: two decades of a dual epidemicJ.Wien Llin W ochenschr,2003,115(19-20):685-697.6 Coetzee D, Hiderbrand K, Coemacrc E ,et al. Integrating tuberculosis and HIV care in the primary care setting in South AfricaJ.Trop Med Int Health.2004,9(6):11-15.7 联合国艾滋病规划署(UNAIDS),全球艾滋病疫情报告,2009.8 李拯民.艾滋病和结核病J.中国抗生素杂志.2004，29（12）：735-737.9 卫生部,联合国艾滋病规划署,世界卫生组织.2009年中国艾滋病疫情估计工作报告，2010.10 卫生部，中国艾滋病防治联合评估报告（2010），2010.11 成诗明.全球结核病