A 盐酸林可霉素工艺规程.doc

盐酸林可霉素（无菌粉）工 艺 规 程起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日 有效日期： 药业有限公司盐酸林可霉素（无菌粉）工艺规程目 录1.主题内容32.适用范围33.职责34.产品概述45.工艺流程图46.依据57.操作过程及工艺条件58.工艺卫生错误！未定义书签。10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。1011.物料平衡1012.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额1113.技术安全及劳动保护1114.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期1215.设备1316.综合利用和环境保护1317.附录14起草人：审核人：批准人：颁发部门：日 期：日 期：日 期：生效日期：变更记载及原因：版本号生效日期变更依据、原因及主要内容V01新程序质量保证 质量控制 研 发 部 生 产 部 粉针车间 物 供 部 销 售 部 财 务 部 工 程 部 冻干车间 档 案 室 行 政 部 滴丸车间 原料车间 拷贝号：1. 主题内容本标准规定了原料药生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。2. 适用范围本标准适用于原料药生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。3. 职责 起草：原料车间主任审核：生产工程部经理、质量部经理批准：质量副总执行批准：QA主任 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：生产质量管理人员4. 产品概述 4.1. 产品名称4.1.1. 通用名：4.1.2. 汉语拼音名：Yansuan Linkemeisu英文名：Lincomycin Hydrochloride4.1.3. 产品概述 4.1.4. 主要成份：本品为*。分子式：C18H34N2O6S2HClH2O，分子量： 461.02；分子结构式：按干燥品计算，含不得少于98.5%。4.1.5. 性状：本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭;味苦。4.1.6. 类别：抗生素药。4.1.7. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， *kg/袋。4.1.8. 贮藏：密封保存。4.1.9. 有效期：24个月。4.1.10. 批准文号：国药准字H*5 工艺流程图 物料 工序 检验 中间站 入库盐酸林可霉粗 品95%乙醇 纯化水溶 解活性炭5055搅拌 过 滤1.0um0.45um0.22um活性炭精滤液丙酮过 滤0.45um 0.22um结 晶离 心3640rpm1018成品盐酸林可霉素精品入库外包装粉碎、内包装干燥注：虚线框内为万级洁净区依据5. 依据：申报资料。6. 操作过程：6.1. 盐酸林可霉素粗品计划批量为*kg；粗品生产场地在原料合成间。林可霉素精品计划批量为*kg；精品生产场地在原料精制间。6.2. 领料：由操作人员根据生产指令及配核料单，对物料进行复核，确认无误后领取使用。领料过程中复核所领各物料的名称、批号、规格、性状等应符合要求，包装或盛装容器应完好，数量准确。所领物料的质量状态应为合格放行。6.3. 溶解的制备（生产场地在原料合成间）6.3.1. 配料比例表原料辅料名称物料代码投料量投料比备 注盐酸林可霉素*kg纯化水*kg95%乙醇*L活性炭6.3.2. 一、 溶解工序与工艺条件：6.3.3. 在称量间按处方量先称好95%乙醇 纯化水和盐酸林可霉素粗品和活性炭1在*L反应罐中，加入纯化水*L（*Kg）、95%乙醇L(Kg)；开启搅拌器，往反应罐通入循环热水使温度升至5055，再加入盐酸林可霉素粗品；继续搅拌使药液溶解呈澄清状态，停止搅拌。2将已称好的活性炭0.82%（盐酸林可霉素：95%乙醇：纯化水：1：2.15：0.25）加入反应罐，开启搅拌机转速*吸附脱色30min。3在保温状态下，装好过滤器气压药液经过孔径1.0um 0.45um 0.22um微滤膜至结晶罐里。过滤器使用前后用95%乙醇进行完整性测试，测试起泡点压力大于滤膜规定。6.4. 精制制备：6.4.1. 配料比例表原辅料名称物料代码投料量投料比备 注丙酮活性炭6.4.2. 操作规程与工艺条件：精制分3个步骤，1精制与2结晶 3离心1 在*L不锈钢罐中加入已称好的活性炭和丙酮，在4045水温度下，开启搅拌机搅拌吸附脱色30min，经过过滤器孔径1.0 um 0.45um 0.22um滤膜快速压至结晶罐。过滤器使用前后进行完整性试验，测试起泡点压力大于滤膜规定。2 开启搅拌转速3640rpm，开启冷却水循环使结晶罐泠却，当温度降至25时，观察药液开始析晶时，继续开启搅拌，观察药液面有晶体状态出现时，当温度降至1018时，准备开始离心。3 开动离心机使转速*HZ和真空*Mpa ，从结晶罐里压入药液至离心机，又将从溶解罐已脱色好的丙酮慢压入结晶罐洗涤残留药液，再压至离心机洗涤，洗涤用量*L，离心*小时。停止离心，却料。计算收率。收率范围为：*%。收率计算公式：（精制品湿品粗品）100%。6.5. 盐酸林可霉素精品蒸发干燥6.6. 操作规程：在收取精品湿品过程中，将湿品分别用洁净灭菌的不锈钢桶转移到干燥间的双锥真空干燥机，在百级层流罩下打开进料口，倒入湿品物料，关闭进出料阀门。开动真空泵使真空经过0.22m聚四氟乙烯微孔滤心抽出干燥机里空气，开启热水循环和旋转真空干燥机355/-0.06Mpa减压旋转蒸发干燥1个小时后，加热温度至50 调整真空-0.09MPa继续干燥58小时，25 继续干燥0.5小时。停止抽滤和加热。得盐酸林可霉素干燥精品。取样检测后装入双层薄膜袋内，封口称重，于*暂存，待验。转出洁净区外进行包装。计算收率，精制收率范围为：75%85%。收率计算公式：（盐酸林可霉素精品重量盐酸林可霉素粗品重量）100%。6.7. 外包装将已内包装封口的产品，装入铝罐，贴上已印好批号、生产日期、有效期的盐酸林可霉素原料标签，上盖封闭。转入库房处（*）贮存。产品经检验审核放行后，货物运输采用冷链运输。7. 工艺卫生7.1. 执行的管理程序及编号：人员健康管理程序1201002厂区环境卫生管理程序1204001 生产区卫生管理程序1204002 清场管理程序1204004 清洁剂、消毒剂管理程序1204005 7.2. 执行的清洁SOP及编号：物品进出生产区SOP1304001工作服清洁、消毒SOP1304002洁净区薰蒸消毒SOP1304003废弃物储器清洁SOP1304004不锈钢管清洁、灭菌SOP1304005玻璃仪器清洁、灭菌SOP1304006房间卫生清洁SOP1304007洁净区臭氧消毒SOP1304008清洁剂、消毒剂配制SOP1304009工作台面清洁SOP1304010一般生产区、洁净区公用器具清洁SOP1304011洁净区传递窗清洁SOP1304012不锈钢桶清洁、灭菌SOP 1304013过滤器清洁、灭菌SOP1304015生产车间洁具清洁、消毒SOP 1304016仓库清洁SOP1304019人员进出生产区SOP1304020洗手SOP1304021反应罐使用设备清洁SOP1304072精制罐使用设备清洁SOP1304073离心机使用设备清洁SOP1304074结晶罐使用设备清洁SOP1304075微孔过滤器使用清洁SOP1304076对开门灭菌烘箱设备清洁SOP1304088型双锥回转真空干燥机清洁SOP1304078合成间玻璃器具清洁SOP13040928. 关键工艺质量控制点生产工艺质量控制项目监控频次要求溶解制备投料量1次/批与配核料单相符搅拌速度随时*HZ反应脱色时间1次/批*小时反应温度3次/批5055过滤孔径2次/批过滤器完性试验2次/批过滤器生产前后起泡点压力大于滤膜规定精制制备投料量1次/批与配核料单相符加料速度1次/批*滴完搅拌温度3次/批455搅拌脱色时间1次/批05小时过滤效果1次/批微生物检查过滤器完整试验2次/批过滤器使用前后起泡点压力大于滤膜规定收率1次/批*%结晶制备搅拌速度1次/小时3640rpm搅拌时间1次/批*小时最后温度1次/批1018离心制备离心机转速1次/批*HZ真空抽滤度1次/*mpa离心温度1018离心时间1次/批*小时洗涤用量1次/批计量洗涤次数1次/批2次收率蒸发干燥循环水温度随时405真空度干燥时间405收率-0.09MPa810小时分装粉碎度1次/批过*目筛工序时限1次/批不得过4小时内包密封情况1次/批密闭不漏气物料平衡1次/批96.0-100.0外包装印字内容1次/批完整、清晰、无误9. 监控执行的SOP、管理规程及编号。监控管理程序1202015审核放行管理程序1202017 原辅料、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。盐酸林可霉素粗品质量标准110102195%乙醇质量标准1101022丙酮质量标准1101023活性炭质量标准1101024纯化水质量标准1101025盐酸林可霉素精品质量标准1104206聚乙烯薄膜袋质量标准1103001标签内控质量标准1103102铝罐质量标准1103108饮用水质量标准1105001盐酸林可霉素粗品检验操作规程130216695%乙醇检验操作规程1302167丙酮检验操作规程1302168活性炭检验操作规程1302169纯化水检验操作规程1302170检验操作规程1302171精制品药液检验操作规程1302182结晶品湿品检验操作规程1302507离心母液检验操作规程1302508盐酸林可霉素精品检验操作规程1302806聚乙烯薄膜袋检验操作规程1302106铝罐检验规程1302408标签内控检验操作规程1302402饮用水检验操作规程1302108纯化水检验操作规程130210910. 物料平衡10.1. 粉碎混合、分装工序物料平衡率计算公式理论值：按照所用的原料(包装材料)量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大值。 实际值：为生产过程实际产出量。包括：本工序产出量、收集的废品、生产中取样量(检品)以及丢弃的其它不合格物料(如捕尘系统、真空系统、管道系统中收集的废弃物)等。10.2. 物料平衡率车间原料药车间计算工序精制分装包装材料范 围98.0-100.0100.0%10.3. 收率计算车间车间原料车间计算工序溶解精制结晶离心干燥精制范 围计算公式溶解收率 精制收率结晶收率 离心收率干燥收率 精制收率=精品重量/粗品重量100%11. 技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额11.1. 计算公式11.2. 计算单位 产量： *kg 11.3. 原料、包材的消耗定额及技术经济指标原料、包材的消耗定额以公司所定的单耗为基准；若消耗出现异常，须分析具体原因所在，作好记录以便为以后修订提供依据。原 料单位单耗（kg）包装材料单位单耗（kg）盐酸林可霉素粗品kg标签张95%乙醇kg大聚乙烯薄膜袋个丙酮L小聚乙烯薄膜袋个纯化水L铝罐个活性炭kg12. 技术安全及劳动保护12.1. 技术安全12.1.1. 车间一般生产区及洁净区须有应急灯及紧急出口。12.1.2. 生产区的道路必须平坦、畅通，夜间要有足够的照明设施。12.1.3. 劳动场所必须符合防火要求，并配备足够的消防设施和器材。12.1.4. 生产设备不准超温、超压、超负荷和带病运行。12.1.5. 为防止和消除生产过程中的伤亡事故，须采取相应安全措施，进行安全培训。12.1.6. 原料药车间应设计为防爆区，精制间必须有防爆设施。12.2. 劳动保护12.2.1. 根据工种需要，供给人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、肥皂等劳动保护品，并适当配备防尘设施。12.2.2. 根据各岗位的安全性不同，配制相应的防护面罩、眼罩和防酸碱手套。12.2.3. 机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米。12.2.4. 操作间温、湿度适宜，通风设备良好。12.2.5. 洁净室内主要操作间照明的照度不低于300lx。12.2.6. 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。12.3. 车间劳动保护12.3.1. 车间员工应根据一般生产区、洁净区配备相应的劳动保护服装及胶鞋。12.3.2. 机器和工作台等设备、设施的布置应便于操作人员安全操作，通道宽度不应小于1米。12.3.3. 操作间温、湿度应符合要求，通风设备良好。洁净区温度1826，相对湿度45%65%。12.3.4. 洁净室内主要工作室照度不低于300lax。12.3.5. 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。13. 劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期13.1. 劳动组织与单位劳动定额原料药车间岗位名称人/班总人数生产能力/班单位劳动定额/人溶解精制结晶离心精制干燥分装13.2. 批有效生产周期（小时）工序名称溶解精制结晶离心精制干燥分装外包生产周期h3261.58103总周期23注1.生产周期以现在在岗人员完成1批料计；2.有效生产周期为本工序完成生产任务所需的时间（不包括生产物料停留、检验时间）14. 设备14.1. 设备一览表序号设备名称型号技术规格数量材质生产厂家1溶解反应罐*L2不锈钢3162精制反应罐*L2不锈钢3163结晶反应罐*L1不锈钢3164离心机*L2不锈钢3165真空干燥机*L1不锈钢3166对开门灭菌箱*L1不锈钢7微孔过滤器*