第八章免疫缺陷病(一)

第八章免疫缺陷病immunodeficiencydisease 一 概念 免疫缺陷病 immunodeficiencydisease IDD 是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全导致免疫功能障碍所引起的疾病 涉及到免疫细胞 免疫分子或信号转导的缺陷 二 分类 原发性免疫缺陷病遗传因素免疫系统器官发育不全体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞补体系统缺陷 继发性免疫缺陷病伴随其它疾病营养不良肿瘤感染 HIV HTLV其它 手术 创伤 烧伤 脾切除其它疾病治疗免疫抑制治疗 三 一般特征 感染最常见表现 死亡的主要原因 恶性肿瘤T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比正常人群高100 300倍 自身免疫病发生率高于正常人多倍 4 多系统病变 5 遗传倾向性约1 3为常染色体遗传 约1 5为性染色体遗传 6 发病年龄原发性免疫缺陷病儿童居多 占一半以上 四 常见的原发性免疫缺陷性疾病 primaryimmunodeficiencydisease PIDD是由于先天性 遗传性 发育缺陷而导致的免疫功能不全 有遗传倾向性儿童居多占一半以上 B细胞缺陷性疾病 B细胞发育停滞 先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍 IgA浆细胞 XLA btk基因突变 淋巴干细胞 前B细胞 sIgM XHLM CD40L基因缺陷 成熟细胞 IgG IgA IgM IgD IgE B记忆细胞 IgA 选择性IgA缺陷 原发性B细胞免疫缺损 B细胞缺陷性疾病 1 性联无丙种球蛋白血症 XLA Bruton X连锁隐性遗传病 出生后6 9个月出现反复化脓性感染症状 X染色体长臂Btk基因缺陷 Btk是一信号分子 Btk缺陷 不能转导信号 导致成熟B细胞减少 外周血或淋巴组织中B细胞少或缺如 淋巴结生发中心 无浆细胞 扁桃体缺如 血清中多种Ig水平很低或测不出 但T细胞数目和功能基本正常 B细胞缺陷性疾病 性联无免疫球蛋白血症 XLA Bruton病 B细胞缺陷性疾病 2 选择性Ig缺陷 IgA缺陷常染色体显 隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染 IgG缺陷为常染色体隐性遗传病 IgM缺陷常染色体异常 B细胞分化异常引起 不典型免疫缺陷 CVID 选择性IgA缺陷 T细胞缺陷性疾病 表现为体液与细胞免疫应答无能 患者反复发生致命性病毒 霉菌 分枝杆菌和寄生虫感染 T细胞缺陷性疾病 1 DiGeorge综合症 先天性胸腺发育不良 因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷 胚胎三 四咽囊发育障碍 先天胸腺发育不良 伴随甲状旁腺 主动脉弓 唇 耳发育不良 T细胞缺陷性疾病 无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型 TB细胞联合缺陷性疾病 1 严重联合免疫缺陷症 severecombined immunodificiencydisease SCID 2 Wiskott Aldrich综合症3 共济失调 毛细血管扩张症 SevereCombinedImmunodeficiency SCID 人类SCID的分类 20 AR T B NK ADA 基因 TB细胞联合缺陷性疾病 严重联合免疫缺陷症 SCID 性联重症联合免疫缺陷病 x LinkedSCID XSCID 为性染色体遗传缺陷 T NK细胞减少 B细胞正常 发病机制 IL 2R 链基因突变 使T细胞发育停pro T阶段 导致发生SCID 腺苷脱氨酶 ADA 嘌苷磷酸化酶 PNP 缺失 MHC 类分子 类分子缺陷亦称裸淋巴细胞综合症 属常染色体隐性遗传病 GMP AMP IMP 肌苷 腺苷 鸟苷 ADA 6 氧嘌呤 PNP 鸟嘌呤 PNP 黄嘌呤 尿酸 腺苷 脱氧腺苷 鸟苷 脱氧鸟苷 dAMP dADP dATP dGMP dGDP dGTP 抑制核苷酸还原酶 T B细胞增殖障碍 ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径 TCR信号转导障碍 fyn PLC Ca ZAP 70 激酶链的信号整合 转录因子被活化 早期基因 IL 2基因 IL 2Ra基因 T细胞活化的信号转导 CD4 TCR LCK PI 3k 5 5 50 20 20 常染色体隐性SCID X 联SCID ADA缺陷 PNP缺陷 其他原因 TCR及IL 2免疫缺陷 MHC表达缺陷 吞噬细胞缺陷病 原因 单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常 粘附趋化障碍或者杀伤无能 慢性肉芽肿病常染色体隐性遗传 辅酶 NADPH 氧化酶47kD和67kD缺陷 白细胞粘附缺陷 慢性肉芽肿病 CGD Th1细胞 多核巨大细胞 巨噬细胞 内皮样细胞 细菌 纤维母细胞 慢性肉芽肿 细胞色素b缺陷 缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除 形成肉芽肿 白细胞粘附障碍 补体成分缺陷临床表现 补体调节成分C1q INH遗传性粘膜下水肿 补体持续活化与消耗 DAF CD55 阵发性血尿 溶血 因子患者易发生细菌感染补体固有成分C1 C2 C4免疫复和物病 C2缺陷与SLE相关C3反复化脓性细菌感染MACs C5 8 脑膜炎球菌感染 补体缺陷病 五 继发性免疫缺陷病 引起SIDD的因素 营养不良 肿瘤 感染 其它 获得性免疫缺陷综合征acquiredimmunedeficiencysyndrome AIDS 艾滋病 流行情况 世界范围1981年5月第一例 年底152人1983年13500人1999年50 000 000人估计2000年30000000 1亿人至1999年底死亡人数16 000 000人 我国1985年第一例1999年15088人2000年50万2010年将达1000万 病原体 人类免疫缺陷病毒 humanimmunodeficiencyvirus HIV 形态结构球形有包膜的逆转录病毒 核心两条正股RNA内层衣壳圆柱状外层衣壳20面体立体对称包膜糖蛋白gp120及gP41 HIVbuddingfromaninfectedcell HIVbuddingfromhumanlymphtissue TEMx133 335 传播方式 1 性接触传播2 血液传播输血 血制品 交叉使用注射器 3 垂直传播胎盘 母乳 病毒gene编码 结构蛋白 衣壳 包膜 酶 逆转录酶 RNase 调节蛋白 吸附 感染细胞 复制 转录 HIV的致病机制 HIV的致病机制 感染过程 急性HIV综合症不适 疲劳 发热 皮疹 关节病 淋巴结病 头痛 脑膜脑炎 3 6周50 70 病人有急性单核细胞增多样综合征 高滴度病毒血症 1周 3个月有体液 细胞免疫应答 但HIV仍在淋巴结中持续表达 HIV的致病机制 潜伏期无症状 平均10年 但有病毒的复制 感染过程 临床疾病期机会性感染 肿瘤 神经系统症状及全身淋巴结肿大 体重下降 发热 腹泻 视网膜棉絮状渗出点 LesionsonthestomachofapatientwithKaposi ssarcoma Figure Kaposi sSarcoma Kaposi ssarcoma skin SkinshowingAIDS associatedKaposi ssarcoma Hairyl