药品注册分类及临床试验分期.doc

化药注册分类期期期期验证性试验药代动力学试验生物等效性试验1未在国内外上市销售的药品2改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6已有国家药品标准的原料药或者制剂注：注册分类1、2：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。注册分类1、2避孕药：II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。注册分类3、4：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。注册分类3、4避孕药：应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验，局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂及不吸收的口服制剂可以免予进行人体药代动力学研究。注册分类5：口服固体制剂进行生物等效性试验，一般为18至24例。难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对。注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。注册分类6：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。验证性试验：对已获得的初步治疗作用进行确证。期临床是对期临床探索出的初步治疗作用进行验证。注册分类3等药物的临床试验是对有上市基础的药物治疗作用的验证。探索性试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。验证性试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。创新性药物期临床的适应症和剂量选择应该以期临床探索后确定的适应症和剂量为依据。注册分类3药物的临床试验一般不应超出国外上市说明书的范围，否则应按照增加适应症的临床前及临床研究的要求进行。如果欲改变国外上市的剂量，仅通过验证性试验的设计及样本量而没有剂量对照的研究是不能作出此剂量的疗效及安全性的评价的。种族差异可能导致不同人种对药物的耐受性和疗效反应不同，从而用药剂量也不相同，此时需要有足够样本量的、设计完善的临床试验的结果来证明该剂量下的疗效及安全性。生物等效性试验：生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康男性，一般要求1824例。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。1.生物利用度和生物等效性对照药的质量证明应由什么单位提供？是原生产厂还是仿制厂家自行提供？答：都可以。指导原则中未明确由谁来提供证明，主要是考虑到可操作性问题。因为事实上很难要求原发厂出具此证明。如果有第三方权威机构如药检所提供，是比较可靠的。但我们没有权利要求药检所提供这样的“服务”。其实由谁来提供证明不重要，最重要的是仿制企业应当关注对照药的质量，避免研究失败。2. 同时申请几种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。3. 口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。4. 生物等效性试验是否必须由国家临床试验基地完成？答：生物等效性试验也属于临床研究范畴，都必须在国家认定的临床研究基地完成。5. 已经建立的方法学分析数据是否可以用于下一次相同品种的生物等效性研究？答：可以借鉴，但不能完全替代。因为不同时间，不同仪器，不同人员的操作都可能影响到测定结果。原已建立的方法并非能完全适用于下一品种。因此，必须重新进行必要的方法学研究。但对于稳定性研究资料，如果是同一实验室建立的数据，在同样的储存条件，同样的样品处理方法，应该是可以代替的。6. 妇产科药物能否用男性受试者来进行生物利用度研究？答：如果不存在性别吸收差异，可以采用男性受试者来考察制剂的吸收情况。7. 维生素类及人体内源性物质，很难测得其血药浓度，是否可以免除BE研究？答：人体内源性物质在进行生物等效性研究时，由于内源性物质的干扰，影响其检测。因此在建立方法时必须排除内源性物质的干扰。但并不能因此而不进行研究。目前在中心达成共识的是如仿制仅仅用于补充体内物质的作为OTC药使用的维生素类制剂可以不要求进行BE研究。中药：注册分类期期期期验证性试验1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2新发现的药材及其制剂3新的中药材代用品4药材新的药用部位及其制剂5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂7改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂8改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（工艺路线、溶媒等有明显改变）9仿制药注：临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为2030例，期为100例，期为300例，期为2000例。 注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种：应当进行期临床试验。避孕药期临床试验应当按照本办法的规定进行，期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验，期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验，期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。注册分类3：应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对。注册分类8：