第十五章-镇静催眠药

第十五章镇静催眠药Sedative-hypnotics授课时间 2010年4月2日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：2学时目的和要求：1.掌握苯二氮卓的药理作用、临床应用及不良反应。2.熟悉苯二氮卓类、巴比妥类药物作用机制、量效关系；苯巴比妥的适应证及不良反应。3.了解水合氯醛、格鲁米特、丁螺环酮、唑吡坦的特点及应用。重点与难点：重点：地西泮药理作用、应用难点：苯二氮卓类、巴比妥类药物作用机制教学内容：概述：1.镇静药(sedatives)：能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。2.催眠药(hypnotics)：能促进和维持近似生理睡眠的药物。传统镇静催眠药存在明显的量效关系：剂量由小至大依次产生镇静、催眠、抗惊厥和麻醉、呼吸麻痹死亡。1960年代发现苯二氮卓类，安全范围大，很少至麻醉死亡。3.睡眠时相：目前对睡眠的研究认为：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP ，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。但脑电活动却与觉醒相仿， “亦称”快波睡眠（FWS）。此时睡眠很深，主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相睡眠”也称“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。4.常用药物分类：苯二氮卓类：安定巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥其它类：水合氯醛第一节苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines)：1,4-苯并二氮卓的衍生物，60年代用于临床，现临床常用有20多个品种,按照各药维持作用时间的长短分为长、中、短效三类（见表151），均属中枢特异性药，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。药理作用与临床应用1、抗焦虑 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症均有效，并可产生暂时性记忆缺失。临床可用于麻醉前给药、心脏电击复律及内镜检查前给药。2、镇静催眠（首选）可引起近似生理状态的睡眠,用于各类失眠的患者。特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；苯二氮卓类使NREMS的2期延长，4期缩短，减少发生于4期的夜惊或夜游症。产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。3、抗惊厥、抗癫痫作用 苯二氮卓类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，i.v.给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。 4.中枢性肌肉松驰 地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。 作用机制 (见图)苯二氮卓类作用于中枢的皮质、边缘系统、中脑、脑干及脊髓等部位的苯二氮卓受体,促进GABA与GABAA受体的结合,使Cl-通道开放的频率增加,引起神经细胞超极化,产生抑制效应。GABA受体苯二氮卓受体Cl通道大分子复合体。GABA+GABA受体（位于亚单位上） Cl通道开放 超极化抑制。BZ+苯二氮卓受体（位于亚单位上），不直接引起Cl通道开放，但可使受体蛋白发生构象变化，促使GABA与GABAA受体结合， Cl通道开放频率增加，大量Cl内流，产生超极化抑制。体内过程1.口服吸收良好，肌注吸收缓慢，须快速显效时，应 静注给药。2.蛋白结合率高，地西泮99%。3.脂溶性高，可再分布蓄积于脂肪、肌组织中，分布容积大。4.主要经肝药酶代谢，肝功能不良、老年人或同时饮酒时，药物半衰期延长。5.很多中间代谢产物具有母体相似活性（如图所示） ，连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。不良反应1.治疗量：头昏、嗜睡、乏力。大剂量：偶致共济失调。2.过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。 3.久服，可发生依赖性和成瘾，但反跳与戒断症状较巴比妥类发生迟，且轻。4.有致畸作用，可通过乳汁排泄，孕妇和哺乳妇女忌用。常用药物及特点地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服显效快，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）作用快、强、持久，反复用有蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。 三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；后遗作用少，但易出现反跳性失眠等。第二节 巴 比 妥 类巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药。常用制剂 长、慢效类：苯巴比妥（phenobarbital, Luminal鲁米那） 中效类：异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 短、快效类：司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 超短效，起效快（静脉麻醉药）硫喷妥钠（thiopental）作用特点1.随着剂量增加，依次出现镇静、催眠、麻醉抗惊厥、麻痹死亡。2.明显抑制REMS， 停药反跳（困难）。3.有肝药酶诱导作用，与其他药物相互作用。4.安全范围小，久用可成瘾作用机理延长氯通道开放时间Cl内流增加超极化。 临床用途1.镇静催眠因显著缩短BEMS，久用停药可反跳性显著延长BEMS，且安全性不及苯二氮卓类，较易发生依赖性，现很少用于镇静催眠。鲁米那可用于麻醉前给药。2.抗惊厥用于对抗破伤风、子痫等引起的惊厥。3.抗癫痫（苯巴比妥）治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。4.与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（如去痛片、APC片等）。 5.麻醉硫喷妥钠用于静脉麻醉。 第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛(chloral hydr