白血病知识课件.ppt

白血病leukemia 白血病leukemia 定义克隆性起源多能干细胞或很早期的祖细胞 髓系或淋系 突变造血系统恶性肿瘤某一系列血细胞特别是白细胞异常肿瘤性增生 在体内各组织 器官 骨髓 肝 脾 淋巴结 中广泛浸润 外周血中白细胞有质和量的异常 红细胞和血小板减少 导致贫血 出血 感染和浸润等征象 正常造血示意图stemcell 造血干细胞 progenitorcells 造血祖细胞 原红细胞原单细胞原粒细胞原淋巴细胞原巨核细胞红细胞单核细胞粒细胞淋巴细胞血小板 clone 指来自于单个祖细胞或分子所形成的许多相同的细胞群或分子群 箭头所指为k562细胞克隆形成的colony 白血病干细胞 正常血细胞 白血病细胞 白血病的病理生理pathophysiology 造血干细胞 造血祖细胞 原始细胞 成熟细胞 成熟细胞 起初白血病细胞产生于单个恶性转化的造血祖细胞 即白血病祖细胞由白血病祖细胞产生了大量的白血病细胞 在体内各组织 器官 骨髓 肝 脾 淋巴结 中广泛浸润 正常造血受抑制 外周血中白细胞有质和量的异常 红细胞和血小板减少 导致贫血 出血 感染和浸润等征象 白血病发病incidence情况 总发病率 2 76 10万 占男6位 女8位 35岁以下患者第1位构成情况 男性 女性 1 81 1急性 慢性 髓系 淋巴系 1990 1992年调查结果 男性 肺癌 肝癌 胃癌 食管癌 大肠癌 白血病 鼻咽癌 膀胱癌女性 肺癌 胃癌 肝癌 大肠癌 食管癌 乳腺癌 宫颈癌 白血病 鼻咽癌 膀胱癌 白血病的病因发病机制 危险因素 病毒感染白血病动物细胞注射给正常同种动物而发生白血病 动物白血病病毒 c型rna逆转录病毒 人类t细胞白血病病毒 htlv i 的成功分离电离辐射放射线医师 42年10倍 49 58年4 8倍 居里夫人及女儿白血病死亡接受大剂量x线者 强直性脊柱炎 9 10倍 1945年广岛长崎原子弹爆炸2km以内地区3年后发病率分别增加30 17倍化学物质苯可诱发实验动物白血病3 20倍 苯作业 橡胶 制革 装修 染发剂药物 氯霉素 乙双吗啉 抗肿瘤药 拓扑异构酶ii抑制剂烷化剂 遗传因素家族性白血病 婴儿白血病 同卵双胞胎遗传性疾病 down fanconi 白血病的发病机制 造血干细胞理化因素单个细胞原癌基因突变 导致克隆性异常造血细胞生成遗传 病毒进一步的遗传学改变 癌基因激活和抑癌基因失活细胞增殖失控 分化障碍 凋亡阻滞白血病 白血病分类 classificationofleukemia 急性白血病acuteleukemia 定义 急性白血病是起源于早期造血干细胞的恶性克隆性疾病 骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞 白血病细胞 大量增殖 并浸润各器官组织 正常造血受抑制 表现为贫血 出血 继发感染和组织器官浸润等 fab分型 french american british fab 急性淋巴细胞白血病 acutelymphoblasticleukemiaall 急性非淋巴细胞白血病 acutenonlymphoblasticleukemiaanll 急性髓系白血病 acutemyelogenousleukemiaaml 急性白血病分型classificationofacuteleukemia 急性白血病的fab分型 一 急性髓系白血病fab分类 m0 m7 m0 急性髓系白血病微分化型m1 急性粒细胞白血病未分化型m2 急性粒细胞白血病部分分化型 m2a m2b m3 急性早幼粒细胞白血病m4 急性粒 单核细胞白血病m4eom5 急性单核细胞白血病 m5a m5b m6 红白血病 nec m7 急性巨核细胞白血病 分类依据 形态学 髓系细胞分化阶段 粒 单 巨核 红白 二 急性淋巴细胞白血病 l1 l3 l1 原始 幼稚淋巴细胞偏小 直径 12 m 成人多见 65 l2 原 幼淋巴细胞以大淋巴细胞为主 直径 12 m 成人多见 65 l3 大淋巴细胞为主 胞浆嗜硷性 有明显空泡 少见 约2 3 分类依据 形态学 who分型骨髓白血病细胞 20 非红系 amlaml伴有非随机性染色体易位t 8 21 q22 q22 t 15 17 q22 q11 inv16 p13 q22 11q23异常aml伴有多系骨髓增生异常 mds病史治疗相关性aml 烷化剂 表鬼臼毒素aml不伴特殊归类标志急性双表型白血病allb祖细胞allt 9 22 q34 q11 11q23 t 1 19 q23 q13 t 12 21 p12 q22 t祖细胞allburkitt细胞白血病 淋巴瘤 l3 急性白血病临床表现clinicalmanifestation 多数起病急正常骨髓造血功能受抑的表现 normalhematopoiesisfailure 贫血 anemia 正细胞正色素性感染 infection 发热 fever 正常白细胞减少口腔 肛周 呼吸道 肠道 泌尿道 败血症g g 菌 真菌感染 病毒出血 bleeding 血小板减少 功能异常 血管受损 凝血障碍皮肤黏膜 子宫 胃肠道 视网膜 颅内m3出血最重 dic 白血病细胞增殖浸润的表现infiltrationoforgansandtissuebyleukemiccells淋巴结 肝 脾肿大骨骼和关节 胸骨下段局部压痛口腔 牙龈 皮肤 m4 m5cns l 睾丸 all 复发绿色瘤 chloroma 粒细胞白血病m2 眼眶部位最多见 急性白血病实验室检查 血象hb plt wbc 或 dc 原始和幼稚细胞骨髓象增生明显 极度活跃某一系列原始和幼稚细胞增加达30 及以上 其他系列减少 巨核少 概念 a 白血病细胞 裂孔 现象 急性白血病时 骨髓中有核细胞以原始细胞为主 中间阶段细胞缺如 而残留少数成熟粒细胞的现象 b 低增生性白血病 指骨髓增生低下 但原始细胞 30 者 c 奥氏小体 auer小体 仅见于急非淋白血病 不见于急淋 本质 髓系颗粒聚集物 核糖体 瑞氐染色呈粉红色 all l1 急性髓系白血病 m0 m7 的细胞形态学图片 细胞化学染色目的 鉴别细胞类型进行白血病分型 poxaepassb 粒细胞 0 0 naf轻度抑制细小弥散状颗粒或不抑制单核细胞0 0 naf明显抑制细小弥散状颗粒淋巴细胞00 团块小珠状颗粒 aml m2pox染色 allpas染色 免疫学检查目的 白血病分型和分化发育阶段划分 流式细胞术方法机理 不同细胞 分化的不同阶段胞膜胞浆抗原表达不同cd clusterofdifferentiation分化群 t淋巴细胞特异性标记 cd2 cd3 cd4 cd8 cd1ab淋巴细胞特异性标记 cd9 cd10 cd19 cd20 cd22 cd24 hla dr 粒 单核细胞标记 cd11b cd13 cd14 cd15 cd33 cd34巨核细胞标记 cd41a cd41b cd61 cd42b红细胞标记 cd71 cd36 血型糖蛋白 1998年白血病免疫分型欧洲组提出了白血病免疫学积分系统 将急性白血病分为四型 1急性未分化型白血病 髓系和t或b系抗原积分均 2分急性混合细胞白血病 髓系和t或b系抗原积分均 2分 又分三型 急性双表型 双克隆型 双系列型伴有髓系抗原表达的all伴有淋巴系抗原表达的aml单表型al 染色体和基因半数以上的al患者可以发现克隆性染色体异常鉴别诊断和判断预后amlt 8 21 q22 q22 aml1 eto m2t 15 17 q22 q11 pml rar m3t 11 17 q23 q11 plzf rar m3inv16 p13 q22 cbf myh11 m4eot 6 16 p13 q22 cbf myh11 m4eo11q23异常 mll aml m5 m4 t 9 22 q34 q11 bcr abl m1 m2 8 21 7 5 继发amlallt 9 22 q34 q11 bcr abl b allt 8 14 q24 q32 c myc igh b all l3 t 12 21 p12 q22 tel aml1 b allt 11 14 p13 q11 rbtn2 tcr t all micm分型m morphology形态学i immunology免疫学c cytogenetics细胞遗传学m molecularbiology分子生物学在急性白血病分型中 必须强调以形态学为首位 免疫学与细胞遗传学及mic分型可补充形态学的不足 急性白血病诊断 诊断标准 有贫血 出血 感染和浸润表现血象发现有原始细胞骨髓原始或幼稚细胞达30 nec 及以上 who规定20 鉴别诊断1 骨髓增生异常综合征 myelodysplasticsyndrome mds 之raeb refractoryanemiawithexcessblasts raeb 以及raeb t refractoryanemiawithexcessblastsintransformation raeb t 与al重叠点 a 全血细胞减少 b 骨髓中有原始或幼稚细胞 c 染色体异常 鉴别点 a 有至少2系的病态造血 b 原始或幼稚细胞 30 2 传染性单核细胞 淋巴细胞增多症重叠点 a 可有高烧 颈浅淋巴结肿大 b wbc总数增高 血系出现异形淋巴细胞 10 鉴别点 a 异型淋巴细胞形态有别于幼稚细胞b 一般无贫血及pt c 骨髓中原始细胞不增多d eb病毒抗体阳性 血清嗜异性抗体效价增高e 病程呈自限性 鉴别诊断3类白血病反应 4巨幼细胞性贫血 与红白血病鉴别 急性白血病治疗 一般治疗 支持治疗抗白血病治疗 化学治疗特殊类型白血病的治疗髓外白血病的防治其他治疗方法 造血干细胞移植 一般治疗 1 防治感染卫生防护 采取严密的消毒隔离措施 注重口腔 皮肤 肛门 外阴的清洁卫生 以防交叉感染 积极查找病原菌 如有感染迹象时 应及时查找感染部位 血尿大便等的培养及药物敏感试验 尽早应用广谱抗生素 待明确病原菌后 根据药敏试验选择有效抗生素 增强机体抗感染能力 如重组人粒系集落刺激因子 g csf 或粒 单系集落刺激因子 gm csf 以缩短粒细胞缺乏期 2 纠正贫血 输血维持hb在80g l以上严重贫血可输全血或浓缩红细胞 然而积极争取白血病缓解是纠正贫血的最有效方法 3 控制出血加强鼻腔 牙龈的护理 避免干燥和损伤 一旦出血可填塞或明胶海绵局部止血 尽量减少肌肉注射和静脉穿刺 血小板20 109 l 化疗期间还须注意防治dic 4 防治高尿酸血症肾病白血病细胞大量破坏 特别是高细胞性白血病在化疗期间 易发生高尿酸血症肾病 甚至急性肾衰竭 防治 在化疗期间 应鼓励患者多饮水并碱化尿液 给予别嘌呤醇100mgtid 对少尿和无尿 应按急性肾衰竭处理 5 维持营养和水电解质平衡白血病系严重消耗性疾病 特别是化 放疗的副作用引起患者消化道功能紊乱 故应注意营养的补充 给患者高热量 高蛋白 易消化食物 化疗前和化疗期间还应定期作电解质检查 及时发现及时纠正水电解质平衡紊乱 6紧急处理告白细胞血症 单主要指wbc增高 达 200 109 l 产生白细胞淤滞 leukostasis 症状包括 弥散性肺浸润 呼吸窘迫 cns血栓栓塞性出血 低血k 酸中毒 高尿酸血症 肾功能不全 处理 assoonaspossible 白细胞单采术 血细胞分离机 羟基脲1 0g q6h 约36h 然后进行联合化疗 水化 每小时尿量 100ml 并硷化尿液 别嘌呤应用 高wbc白血病输入浓缩rbc相对禁忌 抗白血病治疗 化学治疗目的 达到完全缓解并延长生存期 步骤 化学治疗 完全缓解标准 症状体征消失血象hb 100g l 男 90g l 女 儿童 中性粒细胞 1 5plt 100dc无白血病细胞骨髓象白血病细胞 5 化疗策略 联合用药 间歇化疗 早期巩固强化 防止复发疗效 cr率 aml60 85 all72 77 5年dfs aml30 40 all50 联合化疗原理联合化疗原则 早期 足量 联合 间歇和个体化目的 完全缓解 cr 并延长生存期措施 诱导缓解治疗缓解后强化维持治疗 aml诱导方案 3 7 方案cr dadnr45 50mg m2 3天55 60ara c100 200mg m2 7天iaida12 13mg m2 3天69 80ara c100 200mg m2 7天hahht2 3mg m2 7天ara c100 200mg m2 7天60hd ara chd arac1 3g m2q12h6 12次 白血病原发耐药 若经2个标准诱导治疗 仍未达完全缓解者 称为 原发耐药 与白血病细胞产生的gp170有关 此时应调换方案或进行异基因造血干细胞移植 aml缓解后治疗用高剂量ara c巩固强化 采用ara c2 3g m2 静滴3h 6个剂量 ara c 安吖啶 或 nvt或 ida等 巩固强化 至少4疗程 最好6 8个疗程 无需长期维持治疗 大剂量ara c的毒性1 3g m2q12h6 12次小脑 大脑功能失调非心源性肺水肿心包积液结膜炎皮疹 apl m3 的治疗 m3的特点 形态上以不成熟的早幼粒细胞为主 伴特征性的auer小体 auerrods 白血病细胞颗粒释放促凝因子 易产生dic 具有特征性的染色体移位 15 17 产生pml rara蛋白 由核反式激活蛋白和维甲酸受体蛋白构成 该融合蛋白可阻滞早幼粒细胞分化和增强早幼粒细胞增殖 用全反式维甲酸 all trans retinoicacid atra 治疗可使90 的apl完全缓解 m3的治疗 用维甲酸诱导分化治疗 atra30mg 60mg d po 直至缓解 全反式维甲酸 atra 首选药80 95 cr1986年上海第二医科大学血研所王振义院士肿瘤治疗的新理念 诱导肿瘤细胞分化 三氧化二砷 arsenictrioxide as2o3 治疗 0 1 as2o310ml 5 g s500ml 静滴3 4h qd 4周 间隔一周后 再重复 如2月仍无效时停用 机制 诱导apl细胞分化和凋亡 哈尔滨医科大学第一医院首先应用上海第二医科大学血研机制研究 诱导肿瘤细胞凋亡与atra无交叉耐药cr率相似 缓解后治疗必须联合强化与atra或砷剂交替 长生存 维甲酸综合征 retinoicacidsyndrome 指在使用维甲酸过程中出现的一组症状 呼吸窘迫 肺间质浸润 发烧 肌肉骨骼疼痛 皮肤水肿 胸腔 心包积液 低血压甚或急性肾衰 发生率 3 30 处理 停服维甲酸 dxm10mg 静注 qd bid 支持对症处理 高wbc者可用白细胞单采或化疗 all化学治疗诱导治疗自发缓解vcr pred vp 诱导 cr36 67 vcr dnr pred vdp 诱导 cr70 85 vcr dnr l asp pred vdlp 缓解期延长vcr dnr ctx pred vdcp 缓解后治疗t all 大剂量ctx冲击 ara c或 hd mtx成熟b all 短疗程诱导及强化治疗 hd mtx维持治疗甲氨蝶呤联合巯嘌呤 3 0 3 5年 定期再以上述方案进行强化 以求得较长期的无病生存 regimedrugdosagetimenotesvldpvcr1 4mg m2 wkqwx4weeksinductionl asp100 200iu kgqod10dosesdnr45mg m2 dd1 350 70 crpred1 2mg kg dd1 28catctx750mg m2d1ara c100 200mg m2 dd1 76 tg60mg m2 dd1 7hd mtxmtx3g m2d13cyclesvavp 1675mg m2d1 3ara c100 150mg m2 dd1 7 all化疗方案 cns白血病初诊时cns白血病发生率成人all6 t cellall8 成熟b cellall13 cns白血病复发率无预防治疗30 29 32 鞘注化疗13 8 19 颅脑照射24gy9 3 19 大剂量化疗14 10 16 大剂量化疗 鞘注7 2 16 大剂量化疗 鞘注 颅脑照射6 1 13 1 中枢神经系统症状体征 颅内高压引起2 脑脊液改变1 脑压增高 0 02kpa 200mmh2o or 60dripsperminute2 wbc 0 01 109 l3 脑脊液涂片找到白血病细胞4 protein 450mg l 或pand stest阳性5 除外其他引起脑脊液改变的疾病 cns l诊断 1 鞘内注射 intrathecalinjection methotrexate dexamethasone aracytidine 每周2次共5次2 头颅照射 cranialirradiation 60co2400rads 20days 3 全身化疗hd mtx cns l的防治方法 造血干细胞移植hematopoieticstemcelltransplantation hsct hsct 是目前治愈白血病的唯一方法原理1 大剂量化疗或放疗可以最大限度的杀灭白血病细胞2 供者淋巴细胞可以有抗白血病作用 3 强化免疫抑制剂提供免疫治疗作用4 种植正常的造血干细胞恢复正常造血功能 指征 年龄 50y aml 5 7 8及复杂染色体异常者 或复发者 all 复发难治 cr2 高危cr1方法1 异基因骨髓 外周血干细胞 脐带血干细胞移植2 自体骨髓 外周血干细胞 干细胞来源同基因 同卵孪生同胞异基因 同胞供者 hla相合的家族成员或无关供者 急性白血病的造血干细胞移植治疗 异基因造血干细胞移植 anll总体长期治愈率 40 60 移植相关死亡率 20 25 all5年生存率 40 44 aml的预后因素预后良好细胞遗传学 t 8 21 t 15 17 inv 16 t 16 16 无病态造血残存正常核型高水平端粒酶 caspase3预后差年龄 60岁 细胞遗传学 5 7 5q 7q 8 11 t 6 9 t 3 3 inv 3 t 6 11 超2倍体 复合异常多药耐药表型继发于放化疗的al或mds复发和合并髓外白血病化疗达cr时间长白细胞计数 30 000 l 原始细胞 15 000 l 血小板 30 000 l血液异常病史 合并肥胖 糖尿病 慢性肾病乳酸脱氢酶高 all预后分组预后良好组 无明显细胞遗传学异常年龄 30岁wbc 30达到cr时间 4 6周预后中间组 界于预后良好和差之间预后差组 年龄 60岁precursor b allwbc 30 109 l细胞遗传学异常t 9 22 t 4 11 8达到cr 4 6周儿童9岁的all 慢性粒细胞白血病chronicgranulocyticleukemiacgl慢性髓细胞白血病chronicmyelocyticleukemiacml 定义 慢粒是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病 常以外周血白细胞异常增高及骨髓中性中 晚幼粒及杆状核粒细胞 嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞增多为特征95 患者有ph染色体t 9 22 q34 q11 几乎所有患者存在bcr abl融合基因 大多因急性变而死亡 慢粒临床表现 症状1 起病缓慢 早期可无自觉症状 2 最早出现的症状 乏力 头晕 腹部不适 3 基础代谢增高的特点 怕热 盗汗 多汗 体重减轻 低热 心悸和精神紧张 4 脾大相关症状 腹胀 左上腹沉重感 左上腹疼痛 体征1 脾大 面色苍白 胸骨压痛 2 肝大 淋巴结肿大 皮肤紫癜 慢粒慢性期实验室检查 血象 wbc 是显著特征 30 90 109 l 与脾大程度成正相关 dc 见各阶段幼稚粒细胞 中晚幼粒细胞为主 嗜酸碱粒细胞增多 hb正常或轻度 plt 或正常 骨髓象 增生明显极度活跃 粒系增生为主 以中晚幼粒细胞增多为主 原始细胞 10 嗜酸 嗜碱粒细胞比例增高 红系 淋巴减少 巨核细胞增多或正常 染色体和基因 ph染色体 philadelphia费城 t 9 22