老年中晚期非小细胞肺癌化疗与华蟾素治疗的对比研究.doc

目 录 一、摘要1 （一）中文摘要1 （二）英文摘要3 二、文献综述6 （一）综述6 （二）参考文献13 三、正文16 （一）前言16 （二）材料和方法16 （三）结果18 （四）讨论22 （五）结论28 （六）参考文献29 1老年中晚期非小细胞肺癌 化疗与华蟾素治疗的对比研究 硕士生姓名：朱 琳 指 导 教 师：崔晓楠 教授 专 业 名 称：肿瘤学 摘 要 目的：肺癌是恶性肿瘤的主要死亡原因，在我国肺癌发病率及死亡率均成上升趋势，其中 80%是非小细胞肺癌。大多数非小细胞肺癌患者发现时多属晚期，失去手术治疗的机会，在晚期非小细胞肺癌的全身治疗中化疗起到了重要的作用。然而非小细胞肺癌对化疗并不十分敏感，使得老年晚期非小细胞肺癌患者从目前的化学治疗中获益率较低，甚至是靶向治疗药物，也不能改变现状。华蟾素是一种毒副反应轻微的抗肿瘤中药，能够有效的抑制肿瘤细胞的生长，已被广泛的应用于临床。本文以老年、期非小细胞肺癌作为研究对象，通过化疗与华蟾素治疗的对比，观察中位生存期，生存质量，化疗毒副反应等指标，为中晚期老年非小细胞肺癌提供有效的治疗方案。 方法：前瞻性分析 2006 年 8 月-2008 年 3 月间大连医科大学附属第一医院肿瘤科、期老年非小细胞肺癌患者 60 例，进行随机分组，华蟾素组 30 例，化疗组 30 例。华蟾素组，华蟾素注射液 20 ml 加入 5 % GS/NS 500 ml 静脉滴注，每日 1 次，连续 4 周为 1 疗程，用药期间停用其它中药及免疫制剂。化疗组，可按患者情况选用第三代化疗药物加含铂方案(NVBTXLGEM+DDPCBP 方案)。观察指标是中位生存期，生存质量，肿瘤缓解和稳定率，治疗的毒副反应及经济因素。在 2 个周期后评价治疗后实体肿瘤的变化。随访时间一年。 结果：1.中位生存期：华蟾素组 335 天，化疗组 280 天，显示华蟾素组中位生存期比化疗组长；半年生存率分别为 75.65%，56.83%，一年生存率分别为 34.73%，28.24%，统计学无显著差异（P0.05）。2.二组肿瘤缓解率比较，华蟾素组总缓解率(CR+PR)为 10%，化疗组 23.3%，统计学无显著性差异（P0.05）；两组肿瘤稳定率(CR+PR+NC)分别为 63.3%，73.3%，差异无统计学意义（ P0.05）。 3.在生存质量改善方面，华蟾素组生活质量改善率是 63.3%，化疗组是 30%，二组治疗后生存质量改善 率比较，华蟾素组优于化疗组(P0.01)。4.比较两组治疗不良反应，包括血液学毒性、肝肾功能损伤，和普通毒性反应如恶心呕吐等。白细胞减少发生率在华蟾素组是 3.3%，化疗组是 73.3%；中性粒细胞减少发生率在华蟾素组是 3.3%，化疗组是 60%；在化疗组 ALT、AST、BUN、Cr水平治疗后都有明显升高，而华蟾素组各指标无明显变化。恶性，呕吐及腹泻的发生率化疗组明显高于华蟾素组。华蟾素组的不良反应发生率显著低于化疗组（P0.05). 2.Tumor response rate(CR+PR) of the cinobufotalin group was 10% ,and 23.3% of the chemotherapy group, no statistical significance was showed between the two groups(P0.05). The tumor control rate(CR+PR+NC) of the cinobufotalin group was 63.3%， and 73.3% of the chemotherapy group， there were no statistical significance between them. 3.As for quality of life, the improvement rate of which in the cinobufotalin group was 63.3%, was much higher than that of the chemotherapy group with 30% improvement rate of quality of life (P0.01). 4.Compared with the adverse reaction of the two groups ,including hematologic toxicities ， Liver and renal toxicities , and common toxic reaction such as nausea ,vomiting and so on . The incidence rate of hypoleucocytosis in the cinobufotalin group was 3.3%,and the chemo- therapy group was 73.3%. incidence rate of Neutrophilic granulocytopenia in the cinobufotalin group was 3.3%,and the chemotherapy group was 60%.The level of ALT、 AST、 BUN、 Cr in the chemotherapy group was significantly increased , the cinobufotalin group had no obviously change. The incidence of nausea ,vomiting and diarrhea was significantly higher than that in cinobufotalin group .The incidence rate of adverse reaction,the cinobufotalin group was significantly lower than that of the chemotherapy group(P0.01). Conclusion: Both groups showed similar efficacy in survival time and solid tumor control,but the cinobufotalin group has a certain superiority in quality of life and the adverse reaction .Therefor,in treatment of elderly patients with stage III/IV NSCLC,the cinobufotalin can be recommended as a effective and safety treatment measure which improve quality of life , extend the over all survival,little adverse reaction,low economic cost and a reliable way which achieve the purpose of “Tumor-bearing survival”. Key Words: NSCLC e1derly 1ung cancer chemotherapy cinobufotalin 综述 中晚期肺癌的综合治疗 朱 琳 综述 崔晓楠 审校 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，肿瘤发病率现正处于不断增高的阶段。据世界卫生组织(WH0)19971998年估计，全世界每年新发生的癌症病人约1 000万，死于癌症的病人在600700万之间。我国每年新发癌症病人约160-200万，死于癌症的约130万，在大中城市中已居全部死因的首位，在农村中居第二位。近年来，我国肺癌的发病率有明显上升趋势。老年肺癌的发病率（尤以男性）也同样不断上升，老年人群是肿瘤的高危人群，约60 %的恶性肿瘤发生于老年人，65岁以上的老年人恶性肿瘤的发生率和死亡率分别是小于该年龄人群组的11倍和 15倍 1 。可见临床老年学与临床肿瘤学相关联，多数癌症患者年龄大与65岁。 因此对老年肺癌的防治、研究工作则甚为重要。但是由于肿瘤诊断的复杂性及目前诊断水平的限制，以及老年患者自身特点，使得肺癌在诊断时70%-80%已是局部晚期或晚期，其中80%为非小细胞肺癌 2 。如何根据老年人自身特点做出正确的治疗决策，来减轻病人痛苦和延长无症状生存期，就具有重要的现实意义。 1化疗 目前随着第三代化疗药物广泛用于临床，国际上随机对照临床研究将第三代新药多西紫杉醇、吉西他滨及长春瑞宾与最佳支持治疗进行比较，结果显示这些药物单药或联用最佳支持治疗优于单用最佳支持治疗，说明化疗可以延长中晚期肺癌患者的生存期3-5。 1 1一线化疗方案的选择 NSCLC的化疗方案以含铂方案为主，患者 66%-78%的症状得到改善，中位生存期可以增加1.5-2.0个月，1年生存率可以提高10%。ECOG1594是一个大型的随机研究 6 ，1105位B期或期的NSCLC病人被随机分组到4个含铂方案中：TP(泰素+顺铂)，GP(健择+顺铂)，DP(泰索帝+顺铂)，DCP(泰素帝 +卡铂 )，结果显示缓解率 15%-21%，中位生存期 7.4-8.2个月和一年生存率31%-36%，4组间无显著差异，健择/顺铂组疾病进展时间稍有延长，但此不大的差异可能是由于这组是唯一采用4周方案而造成的。血小板减少和贫血的发生率在GP组较高。从非血液学毒性看，DCP 组恶心和呕吐的发生率最低，而GP组肾毒性发生率稍高，而其它毒性在4组间有相似的发生率。 ECOG1594的得出的结论是 :此研究中的 4种方案在生存或缓解率上无显著差异，在毒性上有相对很小的差异。而在另一项研究中，chandraBelan比较了DP、DCP、NP三组的疗效，与之前的研究结果不同的是，数据显示DP组比NP组有显著的优越性:DP、DCP、NP三组的中位生存期分别为10.9月、9.1月及10.0月;三组的l年生存率及2年生存率分别为47%、38%、21%及42%、16%、14%，这个具有争议性的结果提示DP方案的疗效可能好于其他方案，而顺铂可能较卡铂具有优越性。TAX326 7 研究中泰索帝加顺铂对比长春瑞滨加顺铂，生存有明显获益，2年生存率提高近50%且生活质量不受影响。在中晚期非小细胞肺癌治疗中各个化疗方案疗效相当，可根据方案的毒副作用、价格结合患者情况选择。 1 2二线化疗 TAX317和 TAX320的研究为晚期 NSCLC二线化疗的作用提供所需的证据，提高了生存率和症状缓解率使得多西紫杉醇成为NSCLC二线治疗的金标准药物 8 。考虑到接受二线治疗的患者一般情况欠佳，为了减少多西紫杉醇的毒性和不良反应，有学者对多西紫杉醇每周方案与多西紫杉醇3周方案进行比较，3周方案的缓解率与每周方案类似，每周方案的毒性和不良反应明显小于3周方案。因此在临床过程中，对于一般情况欠佳或高龄患者可选用多西紫杉醇每周方案。另外可选择培美曲塞 9 -10 ，与多西他赛疗效相当，但毒性反应发生率较多西紫杉醇组明显降低。 1 3最佳化疗周期数 对于晚期的NSCLC化疗需要几个周期，这个问题一直存在争议。早期倾向于较长的周期(如6-8个周期)或只要患者的情况允许就一直持续化疗。但最近的临床试验研究显示较长周期的化疗相对于较短周期的化疗并未显示出优势。20 0 3年美国临床肿瘤协会 (ASCO)年会中Socins ki教授对颇有争议的晚期、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗周期有一篇综述 ，报告了针对B/期NSCLC的3项期临床试验结果 ，其中 2项试验是比较一线常规治疗的结果，其中一组为 3个和 4个周期化疗 ，另一组为 6个或 6个以上周期 。观察指标包括：短期缓解率、症状缓解率、生活质量、生存率。试验结果发现长化疗周期组（ 6个周期）在上述观察指标上并未显示任何优势 ，而长化疗周期组的毒副反应更为严重。第3项随机临床试验，一线治疗先采用铂类为主的化疗方案4个疗程，然后治疗有效的患者随机分组，一组采用NVB单药治疗6个月，另一组则 为观察组，结果显示NVB治疗组未见生存优势。可见，对晚期转移性NSCIC过多的化疗并不能提高生存率，相反还会带来毒性反应的积蓄，影响患者的生存质量11 - 12 。因此，Socinski教授建议对晚期转移性NSCLC一线化疗3-4个周期后对化疗有效和病灶稳定的患者应停止化疗，进入观察随访期，出现新的病灶后再进行二线治疗或复治。 总之，对于中晚期不宜手术而以化疗治疗为主的NSCLC，应当采用联合化疗方案，而第三代化疗药物优于第二代化疗药物，方案应当包含一个铂类药物及一个第三代化疗药物，推荐的方案为GP或者DP，化疗周期3或4个。 2放疗 最新的试验研究显示，联合化放疗优于单独放疗，同期放化疗优于序贯放疗，但同期化放疗的毒性也增加，因此在制定治疗方案的时候应权衡考虑患者的耐受性和获益情况。在第38届ASCO年会上，Zomilnova报道在他们试验包括102例患者，其中86例B期，比较了序贯化放疗与同时化放疗的区别，结果显示同时化放疗组在总缓解率、中位生存时间、2年生存率、中位无疾病进展期上相对于序贯化放疗组均有明显的优势。但是同时化放疗组的毒性反映也较大，贫血，中性粒细胞减少，恶心、呕吐，食管损伤更多见，但无治疗相关性死亡。在另一项研究中，LAMP 1 3 局部晚期多学科治疗方案的初步结果:276例NSCIC入组，第一组先化后放序贯治疗，第二组先化疗后同期化放疗，第三组同期化放疗后辅助化疗，诱导化疗与辅助化疗方案为PC(紫杉醇卡铂)，放疗期间紫杉醇、卡铂减量。三组的中位生存时间分别为12.5月、11月和16.1月，一年生存率59%、53%和64%，二年生存率31%、22%和33%，第三组要好于前两组，但应指出的是第三组的三度及以上食管损伤也是最高的达到28%，无治疗相关性死亡，一二组分别为4%和19%。SWOG950414 研究中也得出，患者接受EP同期话放疗后TXT巩固化疗，其中位生存期26个月，5年生存期29%。 三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy， 3-DCRT）是一项新的放射治疗技术，能最大限度地增加肿瘤的局部控制概率，减低周围正常组织的放射并发症，从而显著提高疗效和生存率 1 5 -1 6 。杨苏慧等 1 7 对20例选择不愿或不能手术的非小细胞肺癌患者，进行三维适形放疗（3-DCRT），20例患者中CR 4例，PR 14例，CR+PR 18例，急性放射性食管炎1例，急性放射性肺炎2例，均为级。治疗后KPS评分提高者16例。可见，3-DCRT治疗非小细胞肺癌取得了较好的临床近期效 果，明显改善了患者的生存质量，而且急性放射性反应轻，患者可耐受。刘智惠等 18 对200例中晚期非小细胞肺癌实施三维适形放射治疗，5-8Gy/次，隔日1次，肿瘤灶总剂量48-72Gy，1、2、3年。生存率分别为69.0%、48.0%和 36.5%。治疗 3个月后复查 CT，肿块完全消失 98例，缩小 50%以上91例，不足50%为11例，完全缓解98例，占49.0%，部分缓解102例，占51.0%，有效率100%。 综上所述，对于局部晚期NSCLC，应当采用同期放化疗后巩固化疗的方式来治疗，而放疗技术以三维立体适形放疗（3DCRT）比较有优势。期则可以用放疗来缓解压迫，疼痛等症状。 3靶向治疗 3 1化疗联合分子靶向药物一线治疗 化疗联合生物靶向治疗为目前研究的热点，但结果却令人失望 19 。尽管临床前的研究显示靶向治疗药物联合化疗有协同作用，但是随后与化 疗的随 机对 照研究中，吉 非替尼（Gefitinib， 易 瑞 沙 ） 和 厄 洛 替 尼（Tarceva，特罗凯）联合化疗均未能显示在有效率或生存期方面的获益。美国东部肿瘤协作组(ECOG)的E-4599研究对贝伐单抗Avastin与化疗联合进行随机研究。比较紫杉醇加卡铂联合贝伐单抗（PCB）或不联合贝伐单抗（PC）对疗效及生存期的影响。结果显示，PCA组和PC组比较缓解率分别为27%和10%，中位生存期分别为12.5和10.2个月（P=0.006），中位无疾病进展时间分别为6.4和4.5个月（P0.05），试验组中位 TTP较单用 NP组更长（ P=0.000）。最常见的、度不良反应包括白细胞降低分别为25.9%和33.3%，中性粒细胞降低分别为29.7%和39.4%，贫血分别为7.4%和9.1%，恶心/呕吐分别为3.7%和12.1%，各项P0.05。蔡莉等 2 1 71例中晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组单纯化疗组32例，采用NP方案化疗，联合化疗组39例，化疗方案同单纯化疗组，并于每周期化疗第1天开始给予恩度15mg，静脉滴注，连用14d。两周期治疗结束后结果联合化疗组有效率为56%，单纯化疗组为31%，两组差异有显著性意义。联合化疗组血小板降低、静脉炎和肝功能损害不良反应发生率显著低于单纯化疗组。以上临床研究结果均显示恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌能提高有效率，有增加疗效和减低不良反应的趋势。另外，恩度期临床试验显示恩度联合NP方案化疗对比只用 NP方案化疗可以明显提高中位生存时间和一年生存率。 3 2二、三线治疗 Gefitinib是一种酪氨酸激酶抑制剂， IDEAL1和 IDEAL2的研究显示：Gefitinib对于二线或三线治疗 NSCLC尤患者有减轻症状作用并显示出临床上有意义的抗肿瘤活性，其肿瘤缓解率、维持缓解时间和中位生存期与多西紫杉醇相似，推荐剂量为250mg/d，最严重的副作用为间质性肺炎22 。邹燕梅等23 对70例晚期NSCLC应用吉非替尼250mg/d，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应，总缓解率（ORR）12.9%，无疾病进展时间（PFS）4月，1年生存率40%，2年生存率17.1%。疗效与性别、吸烟状态、病理类型相关(P0.05)。治疗后生活质量（QOL）和症状改善超过50%，改善时间在用药1月内。常见的不良事件为皮疹和腹泻，1例因ILD死亡。研究显示吉非替尼对晚期NSCLC疗效较好，可明显改善症状、提高QOL，毒副反应轻。多数临床研究表明，接受吉非替尼治疗的东方人、女性、非吸烟者、腺癌患者获益最大，有效率明显高于西方、男性、吸烟的非腺癌患者24-25。 Tarceva是另一种酪氨酸激酶抑制剂，期临床研究中表明26 ，经免疫 组 化 检 查 EGFR阳 性 的 15例 NSCLC患 者 在 应 用 铂 类 失 败 后 ， 口 服150mg/d有 3例 PR和 3例 SD共 40%获益。陆舜 27 对40例接受特罗凯治疗复治的晚期NSCLC患者39例可评价的患者中位生存期(MST)为10.17个月，无疾病进展时间（PFS）为7.83个月。不同程度皮疹的患者在PFS之间差异具有显著性。所有患者中PR 8人，SD 22人，PD 9人。(CR+PR)缓解率为20.51%；疾病控制率(CR+PR+SD)为6.92%。一项期临床试验显示，731名先前得到一线或二线治疗的 NSCLC患者在接受 Tarceva治疗后，中位存活期为6.7个月，一年生存率为31%，咳嗽、疼痛、呼吸困难等症状的客观应答率为9%，较对照组（安慰剂组）均有明显改善。另有厄洛替尼联合贝伐单抗治疗B-期NSCLC的研究，结果显示联合应用两种药 物产生的生长抑制远远超过单独应用其中任何一种药物 28 。40例患者中8个患者达到部分缓解（ 20%），26个患者达稳定（ 65%），中位总生存 12.6个月，无疾病进展生存6.21个月，但因病例较少，有待进一步研究。 4免疫治疗 有关肺癌的免疫治疗方法，有非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗两类。肺癌的非特异性免疫治疗的免疫细胞因子治疗，常用的药物有IL、IFN、肿瘤坏死因子（ TNF）和集落刺激因子（ CSF）等。它们对肿瘤细胞有不同程度的抑制和杀伤作用，并可改变肿瘤细胞的表面抗原结构，提高肿瘤细胞的免疫原性，还能刺激免疫活性细胞的增殖、成熟和增强其活性作用。由于肺癌患者体内多种免疫细胞数量减少，活性降低，细胞因子含量减少，通过外源性补充免疫细胞因子有助于改善肺癌患者的免疫功能。过继免疫治疗是将免疫细胞在体外用细胞因子处理，使其免疫活性增强，再输入体内，更好地发挥抗肿瘤作用。目前用于临床的主要有淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK），肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL），激活的杀伤单核细胞（AKM）等。目前对TIL研究较多，认为它具有取材容易、所需IL-2量小、抗肿瘤作用强而持久、能在肺内浓聚等优点，具有良好的应用前景。胸腺肽、核糖核酸、左旋咪唑、螺旋藻及一些中草药如灵芝、黄芪、党参等调节免疫反应的药物均被认为有免疫增强作用，用于肺癌的辅助治疗。基因治疗是运用基因工程技术直接纠正肿瘤细胞基因的结构及/或功能缺陷，或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤力和机体的防御功能来治疗肿瘤。目前基因治疗仍处于研究阶段，临床应用较少。 特异性免疫治疗是利用肿瘤特异性表面抗原制成相应的抗体，以增强机体的抗瘤性，方法包括两种单克隆抗体和肿瘤疫苗。目前肺癌的特异性免疫治疗在欧美等发达国家仍处于动物实验阶段，只有很少的方法试用于临床29 - 30 ，主要的困难在于肿瘤细胞的抗原性较弱，不足以激发宿主的抗肿瘤免疫反应。随着新技术的应用，肿瘤免疫治疗有着广阔的应用前景，但仍然有许多问题需要进一步认识。 5中药治疗 华蟾素在肿瘤临床上业已广泛应用，尤其是对原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌有较好的疗效 31 。李杭 3 2 观察华蟾素单用及与化疗合用治疗中晚期肺癌，单用华蟾素组29例，联合化疗组18例，应用华蟾素同时给CAP或MDP方案化疗，结果显示单用华蟾素组用药1-3个疗程，患者症状减轻，11例肺内病灶缩小，未见毒副反应。联合化疗组用药2个疗程后， 患者症状减轻，肺内病灶缩小明显，毒副反应较轻，有效率分别为37.9%及55.5%。研究结论华蟾素可以减轻中晚期肺癌患者症状，与化疗合用不但可以减轻症状、缩小病灶，还能减轻化疗后毒副反应。姚淑莲等33 报道治疗中、晚期肺癌46例，其中治疗组24例应用华蟾素注射液联合化疗药物，对照组22例，单纯应用化疗药物。临床缓解率：治疗组45.83%，对照组36.36%，虽无显著性差异，但治疗组病情较对照组稳定没有明显进展，治疗组有优于对照组的趋势；治疗后对生活质量进行卡氏平分（KPS），两组比较治疗组明显优于对照组，有显著性差异(P0.05)；两组治疗后白细胞变化，结果显示治疗组较对照组稳定，升高白细胞作用明显优于对照组（P0.05）。表明华蟾素联合化疗治疗中、晚期肺癌疗效肯定，不良反应轻微，且能改变患者一般状况，提高生存质量。王素兰34 等观察华蟾素与紫杉醇+顺铂方案化疗联合对非小细胞肺癌患者生存质量的影响，发现华蟾素+化疗组度以上胃肠道反应及白细胞下降率显著低于单纯化疗组，显示华蟾素可减轻化疗引起的胃肠道反应，对骨髓有保护作用，提高患者生活质量，延长生存期。陈元香 35 等治疗76例晚期肺癌病人，有效率为42.1%，其华蟾素组20例，PR3例、有效率为15.0%；华蟾素联合化疗组36例，PR20例，有效率为55.6%；化疗组20例，PRg例，有效率为45.0%；提示采用华蟾素加化疗综合治疗晚期肺癌，可提高患者的生存质量和缓解临床症状，提高五年生存率。我国多项中医药与化疗对照的研究均显示中医药治疗中晚期NSCLC相对化疗在一年生存率上有不同程度的优势，陈志峰36 的研究并未分析一年生存率情况，但分析了中位生存期情况，认为中医药组远期生存显示了一定的优势。邓华研究对此共纳入3项研究235人，其中中医药组123人，化疗组112人，认为中医药组的一年生存率相比化疗组有一定优势，中医药组的一年生存优势大约是化疗组的1.5倍。目前的临床结果表明，华蟾素注射液具有良好的抗肿瘤作用，使用安全，已广泛应用于恶性肿瘤临床治疗中。 综上所述，华蟾素即可以单药治疗肺癌，也可以和化疗连用起着增效、减毒的作用，并改善生活质量，延长生存期，且副作用较小。临床上用于肝癌、肺癌、食道癌以及治疗癌痛方面均取得一定疗效。 参考文献 1. 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