个体化治疗与UGT1A1解读.ppt

UGT1A1基因与个体化治疗 转移性结直肠癌诊疗的近期进展 近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU总体上 缓解率 PFS及OS得到改善近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证生物标记物与药物基因组学特征的发展使得 个体化 治疗成为可能 结肠癌的治疗药物 5FU LV 推注 连续输注 卡培他滨 优福定 LV 伊立替康 奥沙利铂 贝伐珠单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 瑞戈非尼 DPD UGT1A1 KRAS 近十年来总生存获益逐步改善 0 5 10 15 20 25 Saltz NEJM2000 5 FU推注 Douillard Lancet2000 5 FU静滴 Saltz NEJM2000 IFL Douillard Lancet2000 FOLFIRI Goldberg JCO2004 FOLFOX Hurwitz NEJM2004 IFL 贝伐珠单抗 Tournigand JCO2004 FOLFIRI后序贯FOLFOX Douillard JCO2009 FOLFOX 帕尼单抗 VanCutsem NEJM2009 FOLFIRI 西妥昔单抗 OS 月 SaltzJCO2008 FOLFOX 贝伐珠单抗 23 9 23 5 转移性结直肠癌的化疗基石 FOLFOX或FOLFIRI 口服或静脉氟尿嘧啶类 我们有可能进一步提高疗效吗 进一步提高疗效之 同时联合三种有效药物 FOLFOXIRI FalconeAetal JCO2007 25 1670 1676 2007byAmericanSocietyofClinicalOncology 三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC FalconeAetal JCO2007 25 1670 1676 2007byAmericanSocietyofClinicalOncology FOLFOXIRIvsFOLFIRI一线治疗mCRC的疗效 缓解率 FOLFOXIRI 66 FOLFIRI 41 R0切除率 仅肝转移 FOLFOXIRI 36 FOLFIRI 12 荟萃分析 FOLFOXIRI 三药联合 进一步提高疗效 MontagnaniF etal ColorectalDisease2011 13 846 854 但FOLFOXIRI 三药联合 的代价是毒性的增加 MontagnaniF etal ColorectalDisease2011 13 846 854 进一步提高疗效之 提高现有标准化疗方案的剂量 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究 RivoireM etal 2008ASCOAbstract4075 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究 RivoireM etal 2008ASCOAbstract4075 3 4级不良事件发生率 比较标准两药与三种强化化疗方案治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的一项随机II期研究 研究结论 对于结直肠癌肝转移患者 强化化疗方案对早期RR有改善 且毒性可接受 RivoireM etal 2008ASCOAbstract4075 HebbarM etal JCancerResClinOncol2009 135 749 752 在UGT1A1基因检测指导下 是否有可能真的实现通过增加伊立替康的剂量来获得更好的疗效 伊立替康与UGT1A1 伊立替康为前体药物 在体内经过CES转化为活性代谢物SN 38 其活性较伊立替康强100 1000倍SN 38经肝脏UGT1A灭活 生成无活性代谢产物SN 38G 产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应 重新活化SN 38并引起剂量限制性毒性 腹泻 vanderBolJM etal ClinCancerRes2010 16 2 736 742 UGT1A1 286 6基因型最有利于伊立替康的治疗 欧洲研究 该研究中伊立替康为小剂量给药 ShulmanK etal Cancer2011DOI 10 1002 cncr 25735 UGT1A1 286 6基因型最有利于伊立替康的治疗 亚洲研究 王岩等 中华肿瘤杂志2007 29 12 913 918 UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS 亚洲研究 ChanJ etal 2011ASCOGIAbstract412 经年龄 性别和伊立替康治疗疗程调整 基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1 28和 或 6多态性 SatohT etal CancerSci2011 102 1868 1873 中国人UGT1A1 286 6基因型携带率高于白种人 王岩等 中华肿瘤杂志2007 29 12 913 918 患者 伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率 中国vs 欧美 LiuCY etal Cancer2008 112 1932 1940 王岩等 中华肿瘤杂志2007 29 12 913 918 KohneCH etal JClinOncol2005 23 4856 4865 DouillardJY etal Lancet2000 35 1041 1047 InnocentiFetal JCO2004 22 1382 1388 2004byAmericanSocietyofClinicalOncology UGT1A1表型与总胆红素水平 治疗前总胆红素 mg dl TA插入与缺失基因型 InnocentiFetal JCO2004 22 1382 1388 2004byAmericanSocietyofClinicalOncology UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制 Anti CancerDrugs2009 20 867 879 伊立替康的剂量强度与耐受性 基因分型指导下的一期剂量爬坡实验 应用FOLFIRI方案 6 6型野生型患者最大耐受剂量为420mg m2 6 7型患者的最大耐受剂量为370mg m2 63例患者检测UGT1A1 28 35例 1 1 6 6 24例 1 28 6 7 4例 28 28 7 7 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗 215mg m2 260mg m2 310mg m2 370mg m2 420mg m2 研究结论 研究显示 FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量为180mg m2 但此剂量对于不同基因型患者来说都可能偏低 对于基因分型指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂量的研究值得临床更多探索 不同基因型患者一线治疗aCRC的一期剂量爬坡实验 西班牙 研究设计 94例患者检测UGT1A1 28 42例 1 1 6 6 38例 1 28 6 7 14例 28 28 7 7 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗 应用FOLFIRI方案 6 6型野生型患者最大耐受剂量为450mg m2 6 7型患者的最大耐受剂量为390mg m2 7 7型患者最大耐受剂量仅为150mg m2 当开普拓剂量大于260mg m2时 CR PR可达67 TTP及PFS高达16m 均高于三药方案FOLFOXIRI 伊立替康的剂量强度疗效 UGT1A16 6或6 7表型患者中剂量递增是可行的最多600mg m 单药Q3w或FOLFIRI中的260mg m 应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HDFOLFIRImCRC一线治疗 260mg m RR 57 缓解持续时间 11mTTP 9mOS 22mR0切除 28 中位DI 117mg m w DucreuxM etalOncology200817 24 UGT1A1与开普拓小结 UGT1A1 28 28 7 7 与毒性增加