一个成功药物的生产过程

一个成功药物的生产过程 药物发现 初始定性 临床前试验 管理机构批准进行人体试验 临床试验 I 期 II 期 III 期 向管理机构提交销售 生产许可申请 管理机构审查资料授予 或拒绝授予 销售 生产许可证 产品进入市场 上市后监督 制药工业与药品生产质量管理 制药工业在医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位 药品生产企业实施 GMP 与制药工业现代化发展有密切关系 实施 GMP 能确保 药品质量 保障人民用药安全有效 也是与国际惯例接轨的需要 能为企业参 与国际市场竞争提供强有力的保证 重点 药品生产质量管理规范 及认证 第一节 生产管理与药品生产概述 概念 生产 物品的制造或加工 在企业管理学中 生产是企业多种职能中的一种 有狭义 和广义的解释 狭义生产 指材料的加工和处理 有产生 开发的意思 也可使用制造或加工这些概念 广义生产 是为形成其他物品和服务而有控制地投入物品和服务 如工业产品和手工业产 品加工 银行 保险企业 审计提供的服务等 二 药品生产与药品生产企业 一 药品生产 drug production 指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程 药品生产的全过程可分原料药 生产阶段和将原料药制成一定剂型 供临床使用的制剂 的制剂生产阶段 现代制药工业开始于 19 世纪 当时陆续发现了一些有特效的药物 并可以大规 模制造 使过去严重危害人类健康的许多疾病 如恶性贫血 风湿热 伤寒大 叶肺炎 梅毒 结核病等的发生率和危害性大大下降 制药工业的研究也有力促进医学发展 1899 年使用阿司匹林以来 问世的 66 种 疗效很高的药品中 有 57 种是在制药工业的实验室中发现和生产的 1 原料药生产 原料药有植物 动物或其他生物产品 无机元素 无机化合物和有机化合物 原料药的生产根据原材料性质的不同 加工制造方法不同 大体可分为 1 生药加工制造 生药一般来自植物和动物的生物药材 通常为植物或动物机体 器官或其分泌 物 主要经过干燥加工处理 我国传统用中药的加工处理称为炮制 中药材必 须经过蒸 炒 炙 锻等炮制操作制成中药饮片 2 药用无机元素和无机化合物的加工制造 主要采用无机化工方法 但因药品质量要求严格 其生产方法与同品种化工产 品并不完全相同 3 药用有机化合物的加工制造 从天然物分离提取制备 从天然资源制取的药品类别繁多 制备方法各异 主要包括有以植物为原料的 药品的分离提取和以动物为原料的药品的分离提取 化学合成法制备药品 随着科学技术和生产水平的不断提高 许多早年以天然物为来源的药品 已逐 渐改用合成法或半合成法进行生产 如维生素 甾体 激素等 化学合成法所得产品往往价格较低廉 纯度高 质量好 且原料易得 生产操 作也便于掌握 生物技术获得的生物材料的生物制品 生物技术包括普通的或基因工程 细胞工程 蛋白质工程 发酵工程等 生物 材料有微生物 细胞 各种动物和人源的细胞及体液等 2 药物制剂的生产 由各种来源和不同方法制得的原料药 需进一步制成适合于医疗或预防用的形 式 即药物制剂 或称药物剂型 才能用于患者 各种不同的剂型有不同的加工 制造方法 二 药品生产特点 药品生产属工业生产 具有一般工业生产的共性 由于药品品种很多 产品质 量要求高 法律控制严格 因此药品生产具有以下特点 1 原料辅料品种多 消耗大 无论化学原料药及其制剂 或抗生素 生化药品 生物制品 或中成药 从总 体看 投入的原料 辅料的种类数大大超过其他轻化工产品的生产 其范围从 无机物到有机物 从植物到动物到矿物 几乎是无所不及 无所不用 如一吨 原料只能产出数公斤甚至数克原料药 药品生产的废气 废液 废渣相当多 三废 处理工作量大 投资多 2 机械化 自动化程度要求高 药品生产所用机器体系与其他化工工业有很多不同之处 药品品种多 生产工艺各不相同 产品质量要求很高 而产量与一般化工产品 相比却少得多 因此 所使用的生产设备要便于变动 清洗 材料应对药品不 产生化学或物理的变化 密封性能好以防止污染或变质等 3 卫生要求严格 生产车间的卫生洁净程度及厂区的卫生状况都会对药品质量产生较大影响 同 一品种或不同品种的不同批次的药品之间都互为污染源 因此 药品生产对生 产环境的卫生要求十分严格 厂区 路面及运输等不得对药品的生产造成污染 生产人员 设备及药品的包装物等均不得对药品造成污染 4 药品生产的复杂性 综合性 药品品种规格 剂型多 其生产技术涉及药学 化学 生物学 医学 化学工 程 电子等领域的最新成果 在药品生产过程中的许多问题 都须综合运用科 学知识和技术来解决 科技水平越高 越全面 生产发展就越快 现代制药工业的发展 很大程度取 决于科学技术水平 在药品生产企业的管理中对药物科技工作的管理特别重要 药物研究成果有效迅速转化为生产力 是发展制药工业的关键环节 5 产品质量要求严格 品种规格多 更新换代快 由于药品与人们生命安危 健康长寿有密切的关系 对药品的质量要求特别严 格 世界各国政府都制定由本国生产的每一种药品的质量标准 以及管理药品 质量的制度和方法 使药品生产企业的生产经营活动置于国家严格监督管理之 下 由于人体和疾病的复杂性 随着医药学发展 药品品种和规格日益增多 现在 药品已达数万多种 人们要求高效 特效 速效 毒副反应小 有效期长 价 格低的药品不断增长 促使药品更新换代快有的药品生产企业的产品 5 年便更 新换代 6 生产管理法制化 药品与人们的健康和生命息息相关政府制定法律法规加强药品质量监督管理 药品管理法 规定 对生产药品实行许可证制度 进行准人控制 并规定全 面推行 药品生产质量管理规范 GMP 该规范对药品生产系统各环节的质量保证和质量控制作了明确严格的规定 药 品生产置于法制化管理之下 药品生产必须依法管理 违反者将承担法律责任 三 药品生产企业 drug manufacturer 生产药品的专营企业或者兼营企业 是应用现代科学技术 自主地进行药品的 生产经营活动 实行独立核算 自负盈亏 具有法人资格的基本经济组织 属 工业企业 根据工业企业类型划分的标准 要素集约度 工作重复的类型和频度 生产过程的组织 定货人等 药品生产企业类型特征有以下几方面 1 药品生产企业属知识技术密集型企业 药品品种众多 品种更新换代快 新药研究开发科学技术难度大 市场竞争激 烈 对企业经营管理人员及生产技术人员的文化 专业知识要求高 药品生产各要素密集度相比 知识技术密集度被放在首位 研究人员占从业人员比例最高的为 荷兰 23 6 和瑞士 20 06 美国制药工业从事管理有 18300 人 占 11 28 发货 6600 人 占 4 1 生 产的 69000 人 占 42 5 研究开发 29000 人 占 17 87 营业 39400 人 占 24 28 日本制药工业从业人员中 从事管理的 23188 人 占 13 1 生产 65126 人 占 37 7 研究开发 27079 人 占 15 4 营业 60871 人 占 34 5 2 药品生产企业也是资本密集型企业 药品生产企业研究开发新药投资很高 为保证药品质量 各国政府对开办药品生产企业普遍实行许可证制度 必须具备政府要求的硬件 软件条件 才能获得药品生产许可 70 年代后 各 国政府或区域联盟普遍要求药品生产企业实施 GMP GMP 成为国际药品贸易的 基础 药品生产企业的营销费用比较高 在激烈的药品市场竞争中 资本不足的中小企业纷纷倒闭 为此 要办药厂必 须有足够资本投入 而且要不断筹资 融资开发新药 开发市场才能生存下去 3 药品生产企业是多品种分批生产 为满足医疗保健的需要 增强市场竞争力 药品生产企业普遍生产多个品种 大型制药公司常设多个分厂 把同类型品种集中在一个分厂生产 这种品种生 产可大大提高劳动生产率 降低成本 在开辟国际市场时 则采用按地域办厂的办法 药品生产的分批办法 在各国 GMP 条文中作了规定 一般每批的批量不大 和石油化工产品 化肥等很不相 同 同品种药品的分批因药品生产企业的规模不同而不相同 4 药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产 按药品的生产工艺流程特点 设置生产小组 生产小组下有工段 岗位 上有 车间 有条不紊地组织生产 由于机械化 自动化程度不断提高 由计算机软 件来控制生产 但软件编制的基础仍是流水线生产或小组生产 在一些原料药 生产企业 为解决多品种小批量的问题 采用机群式生产 5 药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业 由于市场竞争激烈 企业去年的定单品种可能被挤掉 也可能拿到更多的定单 品种 成为基本上是为无名市场生产的企业 第二节 制药工业的发展与现状 当代世界制药工业以其巨大的社会效益和经济效益 以及持续地以较高速度蓬 勃发展 令人瞩目 吸引了众多科技工作者 投资者 企业管理学界理论研究 者 但发展中国家和工业发达国家制药工业差距较大 本节介绍制药工业的基本概念 世界及我国制药工业状况 一 制药工业的概念及构成 一 工业的定义及划分 工业 industry 是对自然资源的采掘和对工业品原料 农业品原料等加工的物质生产部门 工业作为一个独立的物质生产部门 是产业革命以后发展起来的 二 制药工业 用化学或机械方法加工无机物 有机物 使之成为药品的工业部门 产品主要 包括化学原料药和植物药 生物制品 各类型制剂 化学原料药和植物提取原料药工业 主要包括生产有机合成原料药 无机化合 物原料药 植物提取原料药抗生素 动物脏器制品 中药饮片的药品生产企业 生物制品工业 主要包括生产疫苗 血清 血浆 人用重组 DNA 制品 人用鼠源性单克隆抗体 放射免疫分析药盒 体外生物诊断试剂等生物制品的生产企业 药物制剂工业 主要包括各类型西药制剂和中成药生产企业 二 我国制药工业的发展和现状 一 我国制药工业的发展 1900 年 开始有中国人自己开办的药厂 也有世界一些跨国制药公司 拜耳 默沙东 武田等 办的药厂 至 1949 年全国有制药厂 150 家左右 规模都很小 共生产原料药 40 余种 批量也很少 当时西药主要靠进口 尚未形成制药工业 规模 1950 1985 年 我国制药工业逐渐形成规模 1985 年 全国有药品生产企业共 1377 家 工业总产值 130 02 亿元 从业人员 52 26 万人 化学药品总产量 5 76 吨 工业利税 21 57 亿元 销售金额 82 99 亿元 人均药品消费额 10 03 元 1990 2001 年 医药工业年均增长 18 5 2001 年我国医药行业的生产 销售 出口和效益都创下了历史的最好水平 医 药工业总产值完成 2778 亿元 同比增长近 20 二 我国制药工业的现状 2001 年 我国有药品生产企业 6731 家 其中包括 700 余家的中药饮片企业和 800 余家的诊断试剂 药用辅料 氧气 药用空心胶囊生产企业 目前 我国制药工业能生产的原料药 24 大类 1435 种 其中包括心脑血管药 物 解热镇痛药 抗感染与抗肿瘤药物等 生产的制剂品种规格共有 4000 多种 先进的制剂生产技术如控 缓释技术 靶 向技术 微束技术 透皮吸收技术等已在生产中应用 中成药品品种 规格近 8000 种 2000 年化学原料药总产量 24 6 万吨 居世界前列 制剂产量 冻干粉针剂 粉针剂 注射剂 片剂 输液和胶囊剂分别完成了 3 3 亿支 89 6 亿支 264 7 亿支 2 778 亿片 23 亿瓶和 486 亿粒 均比 1999 年有所 增长 其中输液增长 11 5 注射液剂增长 9 片剂增长 8 5 其他增 长 2 4 2 8 其中缓释控释片增长最大 高达 39 化学原料药出口额为人民币 123 5 亿元 我国制药企业要保持和增加其销售额保持和扩大市场份额 就要不断研制和推 出新药品 新药开发能力是制药企业核心竞争力 新药品种储备是企业未来增长的保证 随着科技体制改革和市场经济的发展我国制药工业的新药研究开发能力逐步提 高 药物科研院所和大学的研究人员 教师采用多种形式进入制药工业行列 增强了药品生产企业的研究开发队伍 大型药品生产企业的新药研究开发经费 明显增多 我国制药工业历经艰辛 从无到有 从小到大 基本保证了人民药物治疗的需 要 用药水平不断提高 面对 21 世纪世界制药工业发展的趋势经济全球化中世界药品市场的激烈竞争 我国制药工业正加快现代化建设步伐 一方面 深化体制改革 加快现代企业 制度建设转换经营机制 同时 认真实行依法加强制药企业管理 积极推行 GMP 和 GMP 认证制度 在药品生产管理上与国际接轨 增强国产药品在世界 市场上的竞争力 三 世界制药工业概况 一 制药工业的产值 1951 1980 年 世界药品总产值从 29 亿美元上升到 773 亿美元 增长 25 7 倍 比同时期发展较快的化学工业还要快 美国 日本 西德的制药工业的发 展速度高于该国整个工业的平均速度和化学工业速度 1985 年 世界制药工业总产值为 1000 亿美元 1993 年 欧洲制药工业联合会 16 个会员国药品产值达 993 亿美元 约占世界 制药工业总产值 40 美国占 31 日本占 19 这 18 个国家的产值占世界 总产值 90 共计 2480 亿美元 二 制药工业的规模 80 年代中期 世界制药工业可能 1 万家左右 1984 年主要工业国家拥有制药企 业数及人员数是 美国 933 家 从业人员 16 23 万人 日本 1 252 家 从业人 员 17 62 万人 欧洲 8 个国家 英 德 法 瑞士 意大利 比利时 荷兰 丹麦 共有制药企业 2705 家 从业人员数 34 84 万人 80 年代后 主要工业国家的制药企业数逐渐减少 而规模日益扩大 如美国的 制药企业 在 1996 年时只有 600 家左右 而规模扩大很多 世界近万家制药企业 未包括中国 中 少数跨国制药公司的药品销售额占世 界药品市场的比重不断增长 1984 年 前 25 位跨国制药企业药品销售额达 411 32 亿美元 占世界药品销 售额 41 1 2000 年 前 20 位制药公司全球市场药品销售额达 2 308 8 亿美元 占世界药 品销售额的 62 7 2000 年前 20 位制药公司的排名 辉瑞 葛兰素史克 默克 诺华 安万特 阿斯利康 施贵宝 法玛西亚 强 生 美国家用产品 罗氏 礼来 先灵葆雅 武田 拜耳 勃林格殷格翰 赛 诺菲 圣得拉堡 三共 雅培 盐野义 三 世界制药工业药品销售状况 世界药品市场竞争激烈 药品销售额持续上升 四 发展速度与新药 世界药品生产与药品市场在 20 世纪中期加速发展 主要原因 1 各治疗领域新药源源不断涌现 2 经济全球化加快发展 以跨国制药公司为载体 促进了国际药品贸易的发展和市场的形成 3 各国经济的恢复和发展 人们医药消费水平提高 以及各国社会医疗保障制度的建立和发展 推动了药 品生产和药品市场的加速发展 1961 1995 年 世界上市新药共 2117 个 基本上是制药公司或与其合作研究 开发的 排名前 20 位的跨国制药公司也是新药研究开发前 20 名 主要是处方 药研究开发的公司 第三节 质量和质量管理的基本概念 人类自从有生产活动 就有质量问题 即便是用原始生产方式生产的简单物品 亦存在能否满足特定用途的问题 随 着社会的发展 人类的质量意识逐渐明确 质量的优劣成为商品交换中的一个 重要因素 为保证质量 需对生产原材料 劳动工具 生产者的劳动技艺等提出相应要求 这就是质量管理 真正科学意义上的质量管理是从 20 世纪开始的 现代质量管理发展大体有以下阶段 质量检验阶段 统计质量管理阶段和全面质量管理阶段 为适应国际贸易和国际间的技术经济合作与交流的要 国际标准化组织 1SO 于 1987 年推出了 IS09000 质量管理和质量保证 系列标准 标志着质量管理走 向标准化的世界高度 第四节 药品生产质量管理规范及其认证管理 药品生产质量管理规范 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs Good Manufacturing Practice GMP GMP 是在药品生产全过程实施质量管理 保证生产出优质药品的一整套系统 科学的管理规范 是药品生产和 质量管理的基本准则 GMP 是国际贸易药品质量签证体制 Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce 不可分割的一部分 是世界 药品市场的准入证 一 GMP 制度概述 一 GMP 制度的由来 GMP 是医药实践经验 教训的总结和人类智慧的结晶 药品生产过程质量控制 和质量保证的大量实践经验 导致一套规范化管理制度的形成 最早的 GMP 是美国坦普尔大学 6 名教授提出的 仅作为 FDA 内部文件 反应 停事件后 美国国会于 1963 年颁布为法令 1969 年 WHO 建议各成员国的药品生产采用药品 GMP 制度并规定 出口药 品必须按药品 GMP 要求进行 定期监督检查及出具符合药品 GMP 要求的证明 1975 年 11 月 WHO 正式颁布 GMP 1977 年 又再次向成员国推荐 GMP 并确 定为 WHO 的法规 GMP 制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分 是保证药品质量 并 把发生差错事故 混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和 最可靠的办法 目前 全世界已有 100 多个国家和地区实行 GMP 管理制度 GMP 是行之有效 的科学化 系统化的管理制度 二 GMP 分类 1 从 GMP 适用范围分 1 国际组织制定和推荐的 GMP 如 WHO 的 GMP 欧洲 自由贸易联盟的 GMP 东南亚国家联盟的 GMP 等 2 各国政府颁布的 GMP 如中国 美国 日本等许多国家均制定颁布了本国的 GMP 3 制药组织制定的 GMP 如美国制药工业联合会 中国医药工业公司 瑞典工 业协会等制定的 GMP 2 从 GMP 制度性质分 1 作为法律规定 具有法律效应的 GMP 如美国 日本 中国等国家 由政府 或立法机关颁布的 GMP 2 作为建议性的规定 不具有法律效应的 GMP 如我国医药工业公司于 1982 年制定的 GMP WHO 的 GMP 四 我国的 GMP 1982 年 中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了 GMP 试行 中成药 生产质量管理办法 这是我国制药工业组织制定的 GMP 也是我国最早的 GMP 1988 年 依法制定了我国法定的 GMP 1992 年 卫生部修订颁布了 GMP 二 GMP 的特点和内容 GMP 是药品生产过程质量管理实践中总结 抽象 升华出来的规范化的条款 目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生 保证优质生产合 格药品 其覆盖面是所有药品 所有药品生产企业 因此 GMP 一般具有以下 特点 1 GMP 的条款仅指明了要求的目标 而没有列出如何达到这些目标的解决办 法 各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序 才能保证贯彻实施 2 GMP 的条款是有时效性的 因为 GMP 条款只能依据该国 该地区 现有一般水平来制定 采用目前可行的 有实际意义的方面作出规定 GMP 条款均需定期或不定期修订 这和制订药品标准类似 对目前有法定效力 或约束力或有效性的 GMP 称为现行 GMP 或者现版 GMP 新版 GMP 颁发后 前版 GMP 即废止 3 GMP 强调药品生产和质量管理法律责任 凡开办药品生产企业 必须向药品监督管理部门履行审批手续 其产品质量严 格按 GMP 的要求 接受药品监督管理部门的监督 4 GMP 强调生产过程的全面质量管理 凡能引起药品质量的诸因素 均须严格管理 强调生产流程的检查与防范紧密 结合 且以防范为主要手段 5 重视为用户提供全方位 及时的服务 按有关部门要求建立销售档案 并对用户信息反馈加以重视 及时解决 GMP 的中心指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的 而不是检验出来的 因此 必须对影响药 品生产质量的因素加强管理 从专业性管理的角度 GMP 分两方面 1 质量控制 对原材料 中间品 产品的系统质量控制 主要办法是对这些物质的质量进行 检验 并随之产生了一系列工作质量管理 2 质量保证 对影响药品质量的 生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入 进行系统 严格管理 以保证生产合格药品 从硬件和软件系统角度 GMP 分为 1 硬件系统 主要包括人员 厂房 设施 设备等的目标要求 这部分涉及必需的人财物的 投入 以及标准化管理 2 软件系统 主要包括组织机构 组织工作 生产工艺 记录 制度 方法 文件化程序 培训等 可概括为以智力为主的投入产出 硬件部分必然涉及较多经费 以及该国 该企业的经济能力 软件通常反映管理和技术水平问题 用硬件和软件划分 GMP 内容 有利于 GMP 的实施 许多发展中国家推行 GMP 制度初期 往往采用对硬件提出最低标准要求 而侧 重于抓软件的办法 效果比较好 从不同角度来讨论 GMP 的内容 可加深对 GMP 的理解 具体内容应以所执行 的 GMP 条款为依据 三 GMP 与 ISO9000 比较 1 GMP 与 IS09000 相同点 GMP 与 IS09000 的目的都是保证产品质量 确保产品质量达到一定要求 都是 通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的 都强调从事 后把关变为预防为主 实施工序控制 变管结果为管因素 都是对生产和质量 管理的基本要求 而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的 2 GMP 与 IS09000 不同点 1 性质不同 绝大多数国家或地区的 GMP 具有法律效力 而 IS09000 则是推荐性的技术标准 但随着竞争的不断加剧 ISO9000 也可能演变成强制性标准 2 适用范围不同 ISO9000 标准适用于各行各业 而 GMP 只适于药品生产企业 从全球产品质量认证的总体情况来看 绝大多数产品的生产企业均实行 ISO9000 认证 但国际对药品生产企业却依然采用 GMP 作为质量认证标准 GMP 与 ISO9000 不是对立的 而是密切相关的 ISO9000 标准系列是对各行各 业具有普遍适用性的指导性标准 GMP 是具有较强针对性和可操作性的专用性 标准 两者的指导思想是完全一致的 四 中国 药品生产质量管理规范 1998 年修订 药品管理法 规定 药品生产企业必须按 GMP 组织生产 药品监督管理部门 按规定对药品生产企业是否符合 GMP 要求进行认证 对合格的发给认证证书 1998 年 SFDA 发布 GMP 1999 年 8 月 1 月起施行 1999 年 6 月印发药品 GMP 的附录 2002 年 12 月发布修订的 药品 GMP 认证办法 2003 年 1 月 1 日起施行 一 总则 制定药品 GMP 的依据是药品管理法 药品 GMP 是药品生产和质量管理的基本准则 药品 GMP 的适用范围 指药品制剂生产全过程 以及原料药生产中影响成品质量的关键工序 关键工 序主要指精制 烘干 包装等工序 医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品 GMP 二 机构和人员 1 药品生产企业应建立生产和质量管理机构 各级机构和人员职责应明确 2 企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学 历 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 3 有关生产 检验人员培训和考核规定 三 厂房与设施 为硬件 对药品生产过程的质量 产品质量的影响大 是药品生产企业建立质 量管理体系 进行药品生产质量管理的基础 1 厂房设施总体设计与要求 对药品生产企业厂址选择 厂区规划布局 厂房的设计要求必具有的设施等作 出规定 2 药品生产洁净室 区 规定 对药品生产洁净室 区 有关问题作出规定 1 药品生产洁净室 区 空气洁净度 洁净室区空气洁净度划分为 4 个级别 即 100 级 10000 级 级 级 空气洁 净级别不同的相邻房间之间静压差 应大于 5 帕 洁净度要求高的房间对相邻 的洁净度要求低的房间呈相对正压 2 洁净室区要求规定 进入洁净室区的空气必须净化 应定期消毒 消毒剂品种应定期更换 温度应 控制在 18 26 相对湿度应控制在 45 65 安装的地漏 水池不得 对药品产生污染 100 级洁净室区内不得设地漏 10000 级洁净室区使用的传输 设备不得穿越较低级别区域 3 控制人流物流 防止交叉污染 不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入 应有防止交叉污染措施 洁净室区内的人员数量要严格控制 仅限于该区域生产操作人员和经批准的人 员进入 不得化妆和佩带饰物 不得裸手直接接触药品 4 洁净室区称量室 备料室和仓储室的取样室 空气洁净级别应与生产要求一致 3 产品厂房设施规定 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施 分装室应保持相对 负压 生产 内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与 其它药品生产区域严格分开 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开 独立的专用空气净化系统 激素类 抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系 统 强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压 并有独立的空气净 化系统 中药材和脏器制剂的制剂生产 必须与其前处理 提取 浓缩或脏器组织的洗 涤处理 严格分开 4 仓储区 检验室 实验室 实验动物房的有房间 布局 设施等规定 四 设备 1 总要求 设备设计 选型 安装应符合生产要求 易清洗 消毒或灭菌 便于生产操作 和维修 保养 并能防止差错和减少污染 用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器等 其适用范围和精密度应符合生 产和检验要求 并有合格标志 2 具体规定及管理规定 与药品直接接触的设备表面 不与药品发生化学变化或吸附药品 制备 储存和分配纯水 注射用水应能防止微生物的滋生污染 其储罐和输运 管道的材料应无毒 耐腐蚀 安装避免死角 盲角 定期清洗 灭菌 与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向 生产设备应有明显状态标志 并定期维修 保养和验证 检验设备要定期检验 设备仪器的使用维修 保养均应作记录 并有专人管理 五 物料 原料 辅料 包装材料等 1 物料购入 储存 发放 使用 应制定管理制度 2 物料购入 应从符合规定的单位购入 物料应符合国家药品 包装材料标准 3 物料储存规定 待检 合格 不合格物料要严格管理 分别存放 并有明显标志 应按物料质 量性能 不同属性分类储存 特殊管理药品及易燃 易爆及危险品储存保管 应严格执行国家有关规定 物料应按规定使用期储存 无规定使用期限的 其储存一般不超过 3 年 期满 后复验 4 药品的标签 说明书管理 标笺说明书的内容 式样 文字必须与国家食品药品监督管理局批准的一致标 笺 说明书应有专人保管 按品种规格专柜存放 凭批包装指令发放 标笺要计数发放 发放 使用 销毁应有记录 六 卫生 1 制定制度规程 药品生产企业应有防止污染的卫生措施 制定各项卫生制度 并由专人负责 车间 工序 岗位应制定清洁规程 药品生产人员应有健康档案 直接接触药 品的生产人员每年至少体检一次 2 生产区卫生规定 生产区不得存放非生产物品及个人杂物 生产中的废弃物应及时处理 更衣室 浴室厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响 清洁室区应定期消毒 3 对工作服的规定 工作服选材 式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应 并不得混 用 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及腰部 并能阻留人体脱落物 不同洁净级别使用的工作服应分别清洗 整理 必要时消毒或灭菌 100 000 级 以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤 干燥 整理 七 验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动 1 范围 药品生产验证 产品的生产工艺及关键设施 设备验证 当影响产品质量的主 要因素发生改变 及生产一定周期后 应进行再验证 2 程序 八 文件 信息及其承载媒体 记录 规范 程序文件 图样 报告 标准 IS09000 2000 1 药品生产企业生产管理和质量管理应有制度和记录范围 2 药品生产管理文件 生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程 批生产记录 并明确上述文件的 内容 3 药品质量管理文件 药品的申请和审批文件 物料 中间产品和成品质量标准及其检验操作规程 产品质量稳定性考察 批检验记录 4 文件的要求及文件管理制度 九 生产管理 1 防止药品生产随意性 生产工艺规程 岗位操作法和标准操作规程不得任意更改 2 防止生产中药品被污染和混淆的措施 生产前应确认无上次生产遗留物 防止尘埃产生和扩散 不同产品品种 规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行 防止物料 产品所产生的气体等引起的交叉污染 生产操作间 设备 容器应 有状态标志 加强药材前处理管理 3 批生产管理 1 定义 批 batch 在规定限度内 具有同一性质和质量 并在同一连续生产周期中生产出来的一 定数量的药品为一批 每批药品均应编制生产批号 批号 batch number 用于识别 批 的一组数字或字母加数字 用以追溯和审查该批药品的生产历 史 批生产记录 batch record 一个批次的待包装品或成品的所有生产记录 批生产记录能提供该批产品的生 产历史 以及与质量有关的情况 2 各类药品批的划分原则 注射剂 以同一配液罐一次所配制的药液所生产的 粉针剂 以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的 冻干粉针 以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的 固体半固体 中西药 在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的 液体制剂 在灌装 封 前经最后混合的药液所生产的 中药液体制剂及膏滋 浸膏 流浸膏 以灌装前经同一台混合设备 最后一次混合的药液所生产的 连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产 在规定限度内的 间歇生产的原料药 由一定数量产品 经最后混合所得 在规定限度内的 3 每批产品的生产管理 应按产量和数量的物料平衡检查 批生产记录应字迹清晰 内容真实 数据完整 由操作人 复核人签字 批生产记录应按批号归档 保存至药品有效期后一年 未规定有效期的药品 其批生产记录至少保存 3 年 清场记录应纳入批生产记录 产品应有批包装记录 4 工艺用水 包括饮用水 纯化水 注射用水 应符合质量标准 并定期检验 十 质量管理 1 企业的质量管理部门 受企业负责人直接领导 负责药品生产全过程的质量管理和检验 2 质量管理部门的主要职责 1 制定 修订内控标准 检验操规 取样留样的制度 仪器 设备 试剂等管 理方法 以及质管 质检人员职责 2 决定物料和中间产品的使用 决定成品发放 审核不合格品处理程序 3 对物料中间产品 成品进行检验工作 出具检验报告 并评价其稳定性 监 测洁净室区尘粒数和微生物数 五 药品 GMP 认证 国家依法对药品生产企业 车间 实施药品 GMP 监督检查并取得认可的制度 国家药品监督管理工作的重要内容 保证药品质量的一种科学先进的管理方法 国际贸易药品质量认证体制的重要内容 与国际认证机构开展双边 多边认证合作的基础 1995 年 我国开始实施药品 GMP 认证 药品管理法 及其 实施条例 药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合药品 GMP 的要求进行认证 对合格的发给认证证书 设立药品 GMP 认证的检查员库 国家药品监督