规范化指导下个体化CRRT处方

规范化指导下的个体化CRRT处方 CRRT对严重感染 脓毒症抗菌药物影响 体内蓄积引起肾脏毒性 MODS AKI CRRT 药物 可清除药物造成治疗浓度不足 病例 患者男 63岁主诉 突发右侧肢体偏瘫伴寒颤发热1天 无尿6小时体检 神志模糊 体温 T40 6 C R30次 分 BP120 65mmHg SaO295 HR110次 分 律不齐 右侧上下肢肌力0既往史 高血压病史10年二尖瓣置换术10年脑梗1年 实验室检查 血常规 WBC18 2 109 LN 94 5 CRP 160mg l PCT 100ng ml肾功能 Cr343umol LproBNP 35000pg ml血乳酸3 2mmol L心电图 快速心房颤动心彩 二尖瓣置换术后 左房扩大 三尖瓣轻度返流胸片 二尖瓣置换术后 肺淤血伴感染血培养 金黄色葡萄球菌 MRSA 头颅CT 左基底节梗塞 诊断 急性脑梗塞伴感染 金黄色葡萄球菌血流感染感染性心内膜炎 冠心病 CAD 心衰 房颤 二尖瓣置换术后急性肾损伤 AKI 治疗 抗感染 万古霉素1gq12hivgttAKI治疗 血液净化 CVVHDF 问题 急性肾损伤时血液净化治疗对万古霉素有无影响 CRRT治疗期间影响抗菌药物清除的三大因素 机体 药物 CRRT 机体因素 机体因素 血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下 危重病患者特点 增加药物分布容积延长药物半衰期改变药物蛋白结合率 影响药物的有效目标治疗浓度 低白蛋白血症与危重病人的预后 北美7个ICU455严重感染病人前瞻性研究 CritCareMed2000 28 3137 3145 血清白蛋白浓度 g L 危重病人影响抗菌药物的分布和代谢 PeaD VialeP ClinicalInfectiousDisease2006 42 1764 71 抗生素稀释或流失 抗生素肾排泄加快 抗生素肾排泄减少 药物因素 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 重症感染决定药物疗效的因素 药物 影响血液净化清除的药物因素 分子量 清除途径 容积分布 电荷 一 药物的清除途径 机体清除主要包括肝 肾及其他代谢途径体外清除主要包括透析 滤过 吸附和置换等ClT ClR ClNR ClECClT代表药物的总清除率ClR代表肾脏对药物的清除率ClNR代表肾外途径对药物的清除率ClEC代表体外对药物的清除率 药物的清除途径 在正常情况下 如果特定药物主要经肾脏清除 肾清除百分比 25 30 时 CRRT时该药物必须调整剂量 如果特定药物主要经非肾脏 如肝脏 清除 肾清除百分比 30 CRRT治疗时无需调整剂量例如 培氟沙星的肾清除占10 无需调整 肝脏清除90 肾脏清除10 抗菌药物排泄途径对CRRT剂量的影响 主要经肝脏代谢的抗菌药物 阿奇霉素 头孢曲松 氯霉素 克林霉素 米诺环素 利奈唑胺 多西环素 甲硝唑 莫西沙星 肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物 两性霉素B和两性霉素脂质体 卡泊芬净 伊曲康唑口服 米卡芬净 伏立康唑口服 无需调整剂量的抗菌药物 二 药物的分布容积 药物分布容积 当药物在血浆和组织中达到平衡后 药物总量除以其血浆浓度 即为该药物的药物分布容积 Vd L Kg 药物剂量 mg Kg 药物血浆浓度 mg L 概念 脂溶性药物与组织的亲和力高 血药浓度低 Vd大 血液净化对药物的清除少 相反 脂溶性差的药物 组织浓度低 血浆浓度高 Vd小 血液净化对其清除多 Vd越小 越易清除 Vd越大 越难以清除 组织19克 血液1 分布容积 药物剂量 血浆浓度 分布容积大 血透清除效果差 例如 脂溶性高的药物 地高辛 在体内的总量20mg 组织19mg 血液1mg 那么血液净化清除的能力就很有限 组织1克 血浆19克 分布容积 药物剂量 血浆浓度 分布容积小 血透清除效果好 水溶性高的药物 庆大 组织内量少 血中量多 分布容积小 血透清除效果好 抗菌药物分布容积对CRRT剂量的影响 三 药物的分子量 小分子易以弥散方式通过透析膜孔 药物清除与分子大小成反比中大分子常以对流通过 除非其分子量超过膜孔大小 否则清除与超滤率相关多数药物的分子量小于500Da 很少大于1500Da高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除 药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式 力量 血液侧 对流方式 血滤 血液侧 弥散方式 血透 透析液 抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响 四 药物电荷 药物电荷对药物的清除有影响Gibbs Donnan效应 由于滤过膜在血液侧对阴离子蛋白 如白蛋白 的吸附 延缓正电荷物质的跨膜运动 减少了阳离子的清除 增加了阴离子的清除 尽管氨基糖苷类与蛋白质结合率低 分布容积小 分子量不大 但由于其携带多价阳离子 血液透析时仍有部分药物被潴留 这使得氨基糖苷类的透析清除变得复杂 带负电荷的药物容易被清除 带正电荷的药物难易被清除 氨基糖苷类的透析清除 所有接受氨基糖苷类药物的透析病人都应监测血药浓度 透析病人氨基糖苷类的分布容积与非尿毒症病人相似 五 药物的蛋白结合率 药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素 与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除 但可以通过吸附 灌流方式清除一般情况下 只有游离状态的药物才能被清除 当出现严重低蛋白血症时 药物游离增多 清除也增多药物蛋白结合率影响因素 尿毒症毒素潴留 PH 高胆红素血症 药物间的相互竞争 药物与蛋白质克分子比等 药物 蛋白质结合率越低 越容易被CRRT清除 抗菌药物蛋白结合率对CRRT剂量的影响 药物的清除途径 分布容积 分子量及蛋白结合率之间的相互关系 当药物的肾清除百分比 30 时 血透患者在使用该药物时必须调整 如果一个小分子量药物 分布容积小 70 的蛋白结合率 那么尽管只有 30 的游离药物在血液中 清除比较充分 相反 一个药物即使只有10 的蛋白结合率却有很大的分布容积 尽管游离药物比率很大 也不易清除 因为药物主要存留在组织中 而不是在循环的血浆中 清除途径 分子量 蛋白结合率及分布容积之间的相互关系清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量 机械因素 CRRT 血液净化模式对抗菌药物清除影响 小分子药物经透析膜以弥散方式清除 CVVD 中分子药物经对流方式清除 CVVH 大分子以吸附方式清除 HP 不同的血液净化方式对不同种类药物的代谢影响程度并不相同 以弥散方式 CVVD 药物清除 Sd Cd Cp 透析液饱和度 sd 药物透析液浓度 cd 血浆浓度 cp Sd 药物BP药物的分子量膜的特性 表面积 膜通透性或孔径 透析液的Qd Qb CVVHD时药物清除 CLHD SdXQdXKdrel 对流方式药物清除滤过系数 SC SC 滤出液药物浓度 血浆药物浓度 SC 0 1 药物的分子量 蛋白结合率 电荷和滤过膜特性以及CRRT血流速度及超滤率等均会影响滤过系数 SC越小接近0 该药物越不容易清除 反之亦然 超滤率对药物清除影响 有研究者 应用不同超滤率观察CVVH对哌拉西林 他唑巴坦的清除影响结果发现当超滤率在25ml kg h 时哌拉西林 他唑巴坦的清除率分别是 31 13 19 8 1 ug ml 当超滤率增加到35 45mL kg h 哌拉西林 他唑巴坦的清除率分别增加到58 24ug ml和28 8 56 6ug ml结论 超滤率对哌拉西林 他唑巴坦清除有影响 第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会 超滤率越大 药物清除越多 以对流 弥散方式的药物清除 CVVHDF CLHDF CLHD CLHF QDSdKdrelQufSC 高容量 HVHF 有利于药物的清除 置换液方式对药物清除影响 后稀释 药物清除率 ml min 超滤率 ml min 1 蛋白结合率 前稀释 药物清除率 ml min 超滤率 ml min 1 蛋白结合率 血流速 血流速 置换液流速 不同CRRT模式的溶质清除 ModeofCRRTCalculationofCRRTclearance CVVH post dilution CL QfXScCVVH pre dilution CL QfXScXQb Qb Qrep CVVHDCL QdXSdCVVHDFCL Qf Qd XSd Qf 超滤率 Sc 筛选系数 Qb 血流率 Qrep 液体置换率 Sd 饱和系数 CVVHDF CVVH CRRT滤器膜影响抗菌药物浓度 膜的性能 表面积 膜通透性或孔径 影响药物清除膜面积越大 膜孔径越大 清除率越高通过膜吸附清除的物质如 2 微球蛋白 肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等 膜的表面积影响更为显著高通量膜 聚丙稀膜吸附力较强 聚砜膜 聚丙烯腈 醋酸纤维素 血流量 透析液流量及超滤量 血流速度越快 药物越易接触透析膜进入透析液中透析液流速越快 药物从透析液中移出越快 维持了弥散所需梯度 在选择较高通量的滤膜的基础上 增大跨膜压 提高超滤量也可有效增加中 大分子药物的清除 但过多的超滤 使血细胞比容增大 反而使药物的弥散清除率降低 CRRT 治疗期间如何调整抗菌药物的剂量 药物剂量的调整 药物清除程度 机体清除 肾外器官 肾脏 CRRT清除 不需调整剂量 肾功能正常 无需增加剂量 肾功能障碍 根据血药浓度 增加剂量 抗菌药物剂量调整的最终目的 达到有效的血液浓度减少抗菌药物的毒副作用 必须结合药物的PK PDVd将决定初始和负荷剂量 总的清除率 Cltot 决定给药间期 负荷计量不需调整 负荷计量主要取决于药物的分布容积 Vd Vd影响因素 全身体液量 组织灌注 蛋白结合 脂溶性 PH值等 危重症患者应增大抗菌药物的初始负荷计量 药物维持剂量的调整 CRRT清除 肾功能程度 内生肌酐清除率 CCr 药物的PK PD 氨基糖甙类抗生素 增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度 随后CRRT降低药物浓度至谷值以减轻其副作用 用药间隔不变 计算公式 单次用药剂量 CRRT 药物剂量 肾衰无尿时 1 体外循环清除率 体内药物清除率 2用药间隔 半衰期 内酰胺类抗生素 抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关 因此在进行CRRT治疗时可不改变其单次投药剂量 而缩短用药间隔 计算公式投药间隔 CRRT 投药间隔 肾衰无尿时 体内药物清除率 体内药物清除率 体外循环药物清除率 万古霉素 中分子量 不易被透析清除 但易被CRRT清除由于半衰期延长 达到血稳态时间延长CRRT期间的推荐使用剂量 负荷剂量 15 20mg kg维持剂量 常用量 1g q12hCRRT时 2L h相当于CCr30ml min1g q24 48h1L h相当于CCr 15ml min1g q48 96h 利奈唑胺 50 肝脏代谢 30 原形从肾脏排泄 肾衰患者无需调整剂量推荐剂量 600mgq12hr 谷浓度 4mg L CRRT期间无需调整剂量 碳青霉类 亚胺培南 西司他丁 70 原形从肾脏排泄常用量 0 5 1g q6hCRRT时 2L h相当于CCr30ml min 0 5g q8h1L h相当于CCr 15ml min0 5g q12h美罗培南 常用量 0 5 1g q6hCRRT时 2L h相当于CCr30ml min0 5 q12h1L h相当于CCr 15ml min0 5g q24h CRRT常用抗菌药物剂量调整 CRRT常用抗菌药物剂量调整 回到病例 诊断 急性脑梗塞伴感染 SEVERSEPSIS 急性肾损伤 AKI 冠心病 CAD 房颤 二尖瓣置换术后 血培养 金黄色葡萄球菌 MRSA 治疗 抗感染 1 万古霉素1gq12hivgtt2 亚胺培南 西司他丁 1gq12hivgtt 保护肾脏 血液净化 CVVHDF 病程记录 D2 体温36 7 C血常规 WBC17 31 109 L N 86 8 CRP49mg l PCT63 23ng ml 谷浓度17 38 g ml峰浓度41 04 g ml 行CRRT期间万古霉素血药浓度 1gq12h 病程记录 D6 神清 体温37 8 C血常规 WBC7 91 109 L N 78 9 CRP57mg l PCT12 27ng ml 肾功能 Cr264 7umol L 24h尿量130ml proBNP11329pg ml 万古霉素减量0 5gq12hivgtt 未行CRRT 患者Cr264 7umol L CrCL28 57ml min根据 热病 CrCL10 50ml min万古霉素1gq24 96h 谷浓度9 47 g ml峰浓度23 04 g ml 万古霉素治疗MRSA问题CVVHDF模式对万古霉素清除的影响与剂量调整 选用万古霉素的理由 患者入院时脓毒症休克 在感染灶不明 病原菌不明的情况下经验性给予亚胺培南 西司他丁联合万古霉素进行广覆盖的抗感染治疗 热病 起效慢 不适合严重感染 同样有肾毒性且无法监测浓度 对金黄色葡萄球菌只有抑菌作用 患者心衰 需控制补液量 首选方案 且临床高度怀疑感染性心内膜炎 万古霉素治疗MRSA问题 万古霉素为时间依赖性且具有中度PAE的抗菌药物主要PK PD参数 T MIC和AUC MIC对复杂性感染 包括由MRSA引起心内膜炎 骨髓炎 脑膜炎 医院获得性肺炎等 万古霉