药物合成反应卤化反应

授课人 孙斌 课程简介OrganicReactionofDrugsSynthesis 本课程共48学时 主要介绍各类基本有机合成反应及其在药物合成中的应用 教材及参考书教材 药物合成反应 第三版闻韧主编 化学工业出版社 参考书 药物合成反应 张胜建编 化学工业出版社2010 药物合成反应学习指导 曾步兵等编 华东理工大学出版社2013 教材特点1 按照反应类型编排 主要介绍在药物合成中最常见的反应类型 2 信息量大 3 叙述性材料多 结论性材料相对较少 4 缩写多 5 实用性强 附有参考文献 供大家深入学习参考 现实意义 1 与就业关系密切 面试 实习 研发工作等必备 2 考研 在有机化学中占的比重很大 卤化反应 定义 有机化合物分子中引入卤素原子 X 的反应称卤化反应 用途 制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体引入卤素原子作为保护基 阻断基等 1 制备含卤素的有机药物2 卤化物是官能团转化中一类重要的中间体 药物中间体糖皮质激素醋酸可的松3 将卤素原子作为保护基 阻断基 用于提高反应的选择性 卤化反应在有机合成中的用途 学习重点 1不饱和烃与卤素加成反应的历程2次卤酸 酯 和N 卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响因素3卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素4烯丙位 苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类 反应历程和影响因素5芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类 反应历程和影响因素6醛酮羰基 位的卤置换反应的反应历程及其影响因素7用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类 反应历程及影响因素8用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类 特点及使用条件 卤化反应的类型 不饱和烃的卤加成 饱和烷烃 芳香环上的卤取代 烯丙位 苄位上的卤置换 醛酮羰基 位的卤置换 羧酸羟基的卤置换 形成酰卤 卤代烃 反应机理p1 4 亲电加成 大多数不饱和烃的卤加成反应 亲电取代 卤取代反应 亲核取代 卤置换反应 自由基反应 某些不饱和烃的卤加成反应 常用的卤化剂 提供卤素正离子 P1卤素 X2 Cl2 Br2次卤酸 HOX HOCl HOBrN 卤代酰胺 如N 溴 氯 代乙酰胺 NBA NCA N 溴 氯 代丁二酰亚胺 NBS NCS 卤化氢 HX HCl HBr 第一节不饱和烃的卤加成反应p4 学习内容 卤素 次卤酸 酯 N 卤代酰胺 卤化氢对不饱和键的加成反应 基本要求 掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理 反应条件与产物之间的关系以及应用实例 Contents 卤化氢对不饱和烃的加成反应 N 卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 卤素对不饱和烃的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 一 卤素对烯烃的加成反应 氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义 副反应多 碘与烯烃的反应不容易发生 应用亦很少 氯 溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一 我们将重点介绍 机理 亲电加成溶媒 CH2Cl2CHCl3CCl4CS2 F2是卤素中最活泼的元素 与烯烃的反应非常剧烈 放出大量的热 易发生爆炸 常伴随取代 聚合等副反应 难以得到单纯的加成产物 因此 在合成上 烯烃的氟加成应用价值很小 由于C F键比C H键还稳定 氟化物不宜作为有机合成的中间体 含氟药物 引入氟原子的方法 卤素 卤素置换反应 F2 光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生 原因 C I键不稳定 碘加成反应是一个可逆过程 热稳定性 光稳定性都很差 I2 1 卤素与烯烃的亲电加成反应 掌握 1 反应历程 第一步 卤正离子向 键进攻 形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态 第二步 对于过渡态 1 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻 得到一对外消旋体的反式加成产物 注 卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子 取决于形成碳正离子的稳定性 碳正离子的稳定性 叔 仲 伯连有烷基 烷氧基 苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置 例1 主要产物 对于过渡态 2 卤负离子进攻开放式的碳正离子 得到相当量的顺式加成产物 2 影响反应的因素p5 a 烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向 而且直接影响着亲电加成反应的难易程度 烯键碳原子上连有推电子基 有利于烯烃卤加成反应的进行 反之 若烯键碳原子上连有吸电子基团 则不利于反应进行 如何解决 烯键碳原子相连的 推电子基团 的取代基 生成的碳正离子的稳定性增加 按碳正离子机理进行的可能性增大 同向加成产物也会明显增加 anti syn b 卤素活泼性Cl电负性比Br强 所以 氯与烯烃的加成反应的速度比溴快 但选择性比溴差 溴加成反应易形成桥型卤正离子 一般以对向加成产物为主 而氯加成除了对向加成产物外 同向加成的比例也有所提高 这些试剂会和碳鎓离子或碳正离子反应 使产物复杂化p7 若在反应中提高卤负离子的浓度 LiBr 可以提高1 2 二卤化物的比例 d 温度反应温度一般不宜太高 如烯烃与氯的反应 需控制在较低的反应温度下进行 以避免取代等副反应发生 E 位阻的影响p6存在着位阻影响的因素 卤素必然选择进攻在双键平面位阻较小的一方形成桥卤正离子 对于刚性稠环烯化合物 这种对向加成的立体和区域选择性更明显 卤加成的重排反应p6 了解 双键上有季碳取代基的烯烃 除了正常的对向加成外 还会有重排和消除反应 叔碳正离子的稳定性使相邻的烷基重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上 失去质子得到氯代烯烃 卤素与烯烃的自由基加成p7 了解 需要光或自由基引发剂催化 光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃 芳环 丙烯腈 常见的自由基引发剂为有机的过氧化物 偶氮二异丁腈 卤素对炔烃的加成反应p7 结果 得反式二卤烯烃 反应机理 炔烃的溴加成一般是亲电加成机理 炔烃的氯和碘的加成多半为光催化的自由基历程 炔烃的溴加成在反应中添加相同的卤原子的盐提高溴负离子的浓度 可以减少溶剂副反应 应用特点 二卤烯烃的制备p8 光催化丙炔醇的碘加成反应 可得到相应的反式二碘丙烯醇 不饱和羧酸的卤内酯化反应 了解 p8 适当结构的不饱和羧酸与卤素加成时会生成卤代五元环 优先 或六元环内酯 称为卤内酯化反应 应用特点 可以将不饱和羧酸转化成其他方法难以制得的内酯 继而还原成环半缩醛 DIBAH 二异丁基氢化铝 例如 不饱和羧酸酯的卤内酯化 次卤酸及其酯对烯烃的加成 掌握 次卤酸与烯烃加成 按照马氏规则 卤素加成在双键取代较少的一端 生成 卤醇 反应机理选择性与卤素加成相同 次卤酸很不稳定 极易分解 需现制现用 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到 次氯酸酯与烯烃的反应机理 与次氯酸与烯烃的反应相同 最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯 可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应 根据溶剂亲核基团的不同 可生成相应的 卤醇的衍生物 Contents 卤化氢对不饱和烃的加成反应 N 卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 卤素对不饱和烃的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 N 卤代酰胺与烯烃的加成 掌握 p9 反应通式与机理 Nu H2O ROH DMSO DMF N 卤代酰胺与烯烃的加成p9 常用的N 卤代酰胺试剂 N 卤代酰胺与烯烃的加成p10 应用特点 制备 卤醇 应用特点 Dalton反应制备 溴酮 NBS在含水DMSO 干燥DMSO中和烯烃的反应 溴醇 溴酮 应用特点 制备1 2 不同卤素取代化合物 Contents 卤化氢对不饱和烃的加成反应 N 卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 卤素对不饱和烃的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 卤化氢对烯烃的加成反应 掌握 p11 反应通式与机理 卤化氢气体 浓的卤化氢水溶液 无机碘化物 磷酸 反应困难可通过Lewis酸催化 离子对过渡态 同向加成产物 遵守马氏规则 三分子协同亲电加成 对向加成产物 遵守马氏规则 马氏规则 氢加到含氢较多的双键一端 卤素加到取代较多的碳原子上 自由基加成 反马氏规则 碳自由基可与苯环 烯键 烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定 故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上 碳自由基的稳定性顺序 叔R3C 仲R2HC 伯RH2C 超共轭效应 Hyperconjugation 共轭效应也发生在重键和单键之间 如有些 键和 键 键和p轨道 甚至 键和 键之间也显示出一定程度的离域现象 这种效应称为超共轭效应 作用 使分子的偶极矩增加 使分子中 H的活性增加 使正碳离子稳定性增加 使自由基稳定性增加 3 2 1 CH3 烷基超共轭效应的强弱 由烷基中与不饱和键处于共轭状态的C H键的数目而定 随着 C H键数目的增多 超共轭效应增强如 只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应 在过氧化物存在或光照的条件下 烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物 这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径 我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物 重点 自由基加成历程 影响因素 烯键上取代基的电子效应当烯键碳原子上连有推电子取代基时 加成方向符合马氏规则 连有吸电子基时 加成方向反马氏规则 重排副反应 了解 含季碳取代基的卤化氢加成反应 生成更稳定的叔碳正离子过渡态引发的烷基重排 卤化氢对烯烃的加成在药物合成的实例 卡托普利 血管紧张素转化酶抑制剂 治疗高血压和充血性心力衰竭 反马氏规则 卤化氢对炔烃的加成反应 掌握 p12 反应通式与机理 属于离子型加成反应 符合马氏规则 提高卤素负离子浓度 季铵盐氯化物 减少溶剂分子副反应 产物主要为反式卤代烯烃 可应用生成二卤代物 第三节烃类的卤取代反应 一 脂肪烃的卤取代反应 2 不饱和烃上的卤取代反应 4 苄位碳原子上的卤取代反应 二 芳烃的卤取代反应 1 饱和脂肪烃上的卤取代反应 3 烯丙位碳原子上的卤取代反应 脂肪烃的卤取代反应 了解 p13 饱和脂肪烃上的卤取代反应 饱和烃氢原子活性小 卤取代需要高温 光照 过氧化物存在下才能进行 反应机理为自由基反应 无立体影响因素下 生成碳自由基的稳定性为主要影响因素 自由基的稳定性顺序 3 2 1 CH3 脂肪烃的卤取代反应 掌握 p13 不饱和脂肪烃上的卤取代反应 末端C H的炔烃在碱性条件下可以和卤素生成卤代炔烃 反应机理为亲电取代 在碱性条件下生成炔末端碳负离子 在碱性水溶液中直接和卤素发生亲电卤取代反应 采用强碱 格式试剂将其转化成活性大的炔烃碳负离子 然后发生卤素 金属交换 生成1 卤代炔烃 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应 反应通式 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应 掌握 共轭的C H超共轭体系中 烯丙位和苄位氢原子比较活泼 较高温度或存在过氧化物 偶氮二异丁腈等自由基引发剂下在非极性溶液中可进行卤代反应 一般选取N 卤代酰胺或次卤酸酯 前者选择性高 应用广泛 烯丙位卤代一般在高温下进行 低温有利于烯键与卤素的加成 苄位氢原子的卤代同样如此 采用无水非极性惰性溶剂 如四氯化碳 苯 石油醚等 反应若是液体 也可不用溶剂 反应机理 自由基历程 卤化剂在自由基引发条件下均裂成琥珀酰亚胺的自由基 该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子 形成碳自由基 碳自由基再和卤化剂反应 生成烯丙位或苄位卤取代产物 沃尔 齐格勒溴化反应 烯丙位卤代一般在高温下进行 低温有利于烯键与卤素的加成 苄位氢原子的卤代同样如此 苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多 原因正是如此 影响因素 取代基因素 吸电子取代基不利于反应 给电子取代基有利于反应 对硝基甲苯 含有强吸电子取代基 需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应 对于开链烯键 烯键 位亚甲基一般比 位甲基容易取代 应用特点 合成烯丙位或苄位的卤化物中间体 合成芳香族羧酸 合成芳醛 苄位碳原子的卤取代反应的在药物合成的实例 第三节烃类的卤取代反应 一 脂肪烃的卤取代反应 2 不饱和烃上的卤取代反应 4 苄位碳原子上的卤取代反应 二 芳烃的卤取代反应 1 饱和脂肪烃上的卤取代反应 3 烯丙位碳原子上的卤取代反应 芳烃的卤取代反应p16 掌握 反应通式及机理 氯代试剂 Cl2 Cl2O S2Cl2 SO2Cl2 t BuOCl 溴代试剂 Br2 NBS HOBr AcOBr CF3COOBr Lewis酸催化反应 AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 ZnCl2 反应用极性溶剂 稀醋酸 稀盐酸 氯仿 卤代烃 芳烃的卤取代反应p16 亲电取代 极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻涉及 络合物中间体生成 最后得到卤代产物 亲电试剂的形式多种多样 被极化的卤素分子 Lewis酸催化下极化的卤素分子卤素正离子 NBS HOX 酰基次卤酸酐 卤代酰胺 芳烃的卤取代反应p16 芳环上连有给电子基 卤代容易进行 可控制其在单 双卤阶段终止 影响因素 苯胺在碱性溶剂中卤化 大部分生成三卤代苯胺 单卤代苯胺可以用NBS对其溴化得到 可以适用于苯酚 高级芳烃 芳环上连有吸电子基 卤代难于进行 需高温或Lewis酸化 或活性较大的卤化剂Cl2O参与 影响因素 芳烃的卤取代反应p16 芳杂环 含多余 电子的芳杂环 如吡咯 呋喃 噻吩 吲哚 卤代反应比苯容易进行 缺 电子的芳杂环 如吡啶 卤代反应比苯难 4C 1个杂原子 都是sp2杂化 5个p轨道侧面交叠形成闭合大 键 环上的杂原子有给电子的共轭效应 使杂环活化 电子离域的结果使杂原子上 电子云密度降低 碳原子上电子云的密度增加 富 电子的芳杂环 N上的孤电子对 在环外未参与环内共轭 N上电负性使 电子云向N转移 使C上电子云密度降低 小于苯环上C的电子云密度 吡啶环上C上的平均 电子云密度比苯低 间位比苯略大 这种芳杂环称为缺 芳杂环 引入一个N原子 吸电子效应 环上电子云密度降低 缺 电子的芳杂环 两个N原子的吸电子效应 环上电子云密度降低 缺 电子的芳杂环 亲电取代反应较难发生 几乎定量得到3溴代产物 吡啶在硫酸中与溴单质反应 能收到收率较好的溴代吡啶 具有给电子基的吡啶化合物的卤取代反应比较容易 可在较温和的条件下进行p17 对于卤代反应容易进行的芳烃 可用稀盐酸或稀硫酸作介质 不需要其他催化剂 对于较难进行的卤代反应 可用浓硫酸或路易斯酸作催化剂 芳烃的卤取代反应p16 制备卤代芳烃 氟取代反应 氯取代反应 溴取代反应 应用特点 自学 p18 芳烃的卤取代反应在药物合成的应用 促动力药甲氧氯普安 芳烃的卤取代反应在药物合成的应用 口服降糖药格列苯脲 一 醛酮的 卤取代反应 醛的 卤取代反应 烯醇酯 烯醇硅烷醚的卤化反应 三 羧酸衍生物的 卤取代反应 酮的 卤取代反应 二 烯醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应 第四节羰基化合物的卤取代反应 酮的 卤取代反应 掌握 反应通式 卤化剂包括卤素分子 N 卤代酰胺 次卤酸酯 硫酰卤化物 常用溶剂为四氯化碳 氯仿 乙醚 醋酸 酮的 卤取代反应 反应机理 属于亲电取代 羰基化合物在酸 包括Lewis酸 碱 无机或有机碱 的催化下 转化为烯醇或其氧负离子形式 再和亲电的卤化剂反应 酸催化机理 碱催化机理 酸催化机理 需要适当的碱 B 参与以帮助 氢质子的脱去 决定烯醇化速率的一步 未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥作用 当反应生成氢卤酸增多时 反应速率就会增快 故可以在反应初加入少量氢卤酸来提高反应速度 光照也常起到明显催化的效果 过量的AlCl3催化下 形成氯化铝的络合物难于烯醇化 不发生 卤代 而发生苯核溴化反应 苯乙酮的溴化在AlCl3催化下生成 溴代苯乙酮 酸催化机理 羰基 位上取代基对酸催化的反应影响p20 羰基 位上有吸电子取代基的时候 卤取代反应不易发生 羰基 位上有给电子取代基的时候 卤化反应容易发生 给电子取代基有利于中间体烯醇的稳定性 使反应容易进行 优势产物 在同一个 位引入第二个卤素相对比较困难 环状或直链的不对称酮 主要产物为烷基较多的 位上卤取代的酮 碱催化机理 给电子基降低 氢原子的活性 而吸电子基有利于 氢质子的脱去 促进烯醇氧负离子的生成及后续的卤代反应 卤仿反应 碱催化时 过量的卤素存在下 反应易在同一个 位继续反应直到所有的 氢原子被取代完全 生成少一个碳的酸和卤仿 甲基酮和乙醛等在碱性条件下 与氯 溴 碘反应 分别生成氯仿 溴仿 碘仿 碘仿反应 因为生成的碘仿CHI3是常温不溶于水 有消毒气味的黄色固体 易于识别 在分析化学中碘仿反应用来定性检测甲基酮类化合物 酸性单取代 碱性多取代 甾体化合物区域选择性卤代 酮的选择性 ketoselectivity 卤素浓度降低到卤代所需的水平 使卤素不与双键发生反应 加入中和反应生成的卤化氢又不影响酮的烯醇化的试剂 选择性卤化剂 四溴环己二烯酮 5 5 二溴代 2 2 二甲基 4 6 二羰基 1 3 二噁烷 选择性的卤化试剂 四溴环己二烯酮 不与双键发生反应 中和HX 避免副反应 亲电活性大 不需要任何催化剂 反应条件温和 单溴代物 反应不生成卤素分子和卤化氢 适用于对酸 碱敏感的酮 区域选择性高 无 氢原子的芳香醛 可用卤素直接卤化制备酰卤 5 5 二溴代 2 2 二甲基 4 6 二羰基 1 3 二噁烷存在下 脂肪醛可直接生成 溴代醛 若用强碱 KH 将脂肪醛转化成烯醇碳负离子 然后再和I2反应 可在温和条件下制得 碘代醛 一 醛酮的 卤取代反应 醛的 卤取代反应 烯醇酯 烯醇硅烷醚的卤化反应 三 羧酸衍生物的 卤取代反应 酮的 卤取代反应 二 烯醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应 第四节羰基化合物的卤取代反应 醛的 卤取代反应p22 在酸或碱的催化下 醛基碳原子上的氢和 碳原子上的氢都可以被卤素取代 而且 还可能有其它聚合等副反应发生 为了得到预期的 卤代醛 一般将醛转化成烯醇酯 然后再与卤素反应 反应机理 卤化剂先对双键进行亲电加成 中间体经 消除后得到 卤代酮或醛 甾体烯醇酯的卤取代反应中 一般应用NBS比较多 而NCS收率较低 烯醇硅烷醚的卤化反应p24 烯醇硅烷醚 碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强 故卤化反应比烯醇酯容易 卤素首先对烯醇双键进行亲电加成 然后中间体经 消除得到 卤代酮或醛 通过烯醇硅烷醚来制备某些难以得到的 卤代醛 不影响分子中原来存在的芳核和双键 不发生酯羰基的 卤代反应 烯胺的卤化反应p25 反应通式及机理 酮与仲胺脱水缩合成烯胺衍生物 再与卤化剂反应 水解后得到 卤代酮 仲胺多用哌啶 吗啉 四氢吡咯等 卤化剂一般为N 卤代酰胺 机理也是卤化剂首先对烯胺双键进行亲电加成 酮的烯胺衍生物的亲核能力比母体强 常用于不对称酮的选择性 卤代反应 p26 习题 Bz2O2benzoylperoxide过氧化苯甲酰 酮的 卤取代反应 苄位碳原子上的卤取代反应 一 醛酮的 卤取代反应 醛的 卤取代反应 烯醇酯 烯醇硅烷醚的卤化反应 三 羧酸衍生物的 卤取代反应 酮的 卤取代反应 二 烯醇及其衍生物的卤化反应 烯胺的卤化反应 第四节羰基化合物的卤取代反应 羧酸衍生物的 卤取代反应p26 反应通式及机理 羧酸酯 酰卤 酸酐 腈 丙二酸及其酯等可以直接和卤化剂进行 卤取代反应 反应机理大部分属于亲电取代机理 丙二酸二乙酯 DEM 饱和脂肪酸酯的 卤取代反应 可在强碱 NaH 的作用下生成活性较大的烯醇 碳负离子 然后和卤素温和地进行反应 生成良好收率的 卤代酯 丁酸乙酯 羧酸及其酯的 H的活性比醛 酮的 H的活性小 将它们转化为酰卤及酸酐提高 H的活性 卤代反应易于发生 或者通过催化剂如三卤化磷或红磷 P PCl3 CH3 2CBrCOOH 羰基的 位卤代反应在药物合成的应用 拟肾上腺素药克伦特罗 克伦特罗也叫瘦肉精 是一种平喘药 该药物既不是兽药 也不是饲料添加剂 而是肾上腺类神经兴奋剂 中间体的合成 氯霉素 拟肾上腺素药沙丁胺醇 一 醇的卤置换反应 醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应 三 醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二 酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应 第五节醇 酚和醚的卤置换反应p27 醇的卤置换反应 反应通式及机理 醇和卤化氢或氢卤酸反应得到卤代烃和水 可逆反应 反应的难易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移动方向 增加HX的活性 不断移走产物和水 有利于加速卤置换反应 提高速率 去水剂包括 H2SO4 H3PO4 无水ZnCl2 CaCl2 醇羟基被卤素负离子亲核取代 活性较大的叔醇 苄醇一般为SN1机理 其他的为SN2机理 协同反应 产物构型转换 分步反应 醇的结构和不同卤化氢的影响 醇羟基活性 烯丙基醇 苄醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX活性 HI HBr HCl HF 醇的碘置换反应 速率快 但生成的碘代烃容易被还原 需及时将碘代烃蒸馏移出反应系统 一般反应体系用碘化钾或PPA 多聚磷酸 反应体系 醇的溴置换反应 一般使用氢溴酸进行反应 及时分去水分能提高溴化氢的浓度 可以通过添加LiBr提高反应产率 醇的氯置换反应 高活性叔醇 苄醇可用浓盐酸或HCl反应 伯醇常用Lucas试剂 浓HCl ZnCl2反应 醇和卤化亚砜的反应p28 反应通式 反应中生成的卤化氢和二氧化硫均为气体 易挥发除去 反应机理 氯化亚砜中的S原子向醇羟基的O原子进行亲电进攻 脱去一分子HCl 形成氯化亚硫酸酯 随后断裂了C O键 释放CO2生成氯代烃 分解方式和溶剂极性有关 二氧六环保留了原来碳醇原子原有的构型 吡啶得到构型反转的产物 在无溶剂催化剂条件下 氯化锌 氯化亚硫酸酯分解成离子对 得到外消旋产物 反应中加入少量有机碱 如吡啶 做催化剂 或醇分子本身含有氨基等碱性基团 可加快反应速度 适用于对酸敏感的醇类氯置换反应 2 羟甲基四氢呋喃和SOCl2 吡啶在室温下反应可不影响母体醚环结构顺利得到2 氯甲基四氢呋喃 DMF HMPA和SOCl2反应体系 维尔斯迈尔 活性大 反应迅速 选择性好的醇羟基氯置换试剂 3 4 二羟基 3 环丁烯二酮 醇和卤化磷的反应p30 反应通式 常用为三卤化磷 五卤化磷 PBr3和PCl3 大多数属于SN2的亲核取代过程 一般的产物为构型反转的卤化物 三卤化磷 五卤化磷活性比氢卤酸大 重排副反应比较少 五氯化磷和DMF生成氯代亚氨盐 Vilsmeier Haack试剂 一般在二氧六环或乙腈溶剂中与具有光学活性的仲醇反应 可以得到高收率 构型相反的氯代烃 醇和有机磷卤化物的反应p31 反应通式 常用为三苯磷卤化物 Ph3PX2 Ph3P CX3X 亚磷酸三苯酯卤化物 PhO 3PX2 PhO 3P RX 反应活性大 条件温和 可通过三苯磷或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接合成 不经分离纯化和醇进行反应 大多数属于SN2的亲核取代过程 一般的产物为构型反转的卤化物 常用DMF或HMPA作为溶剂进行卤置换反应 温和的反应条件下与具有光学活性的仲醇反应 可以得到构型相反的卤代烃 酸性条件下不稳定的化合物的卤化 环醚侧链的卤置换反应 产生的卤化氢很少 不容易引起副反应 适用于易重排醇的卤化并提高收率 可以通过亚磷酸三苯酯卤化物对多羟基的核苷化合物进行选择性的卤置换反应 三苯磷和六氯代丙酮复合物 在更温和条件下将光学活性的烯丙醇转化为构型相反的烯丙氯化物 且不发生异构 重排副反应 习题 醇的卤置换反应在药物合成的应用 合成雷尼替丁中间体 雷尼替丁为强效组胺H2受体拮抗剂 降低胃酸和胃酶活性 主要用于胃酸过多 烧心的治疗 合成克霉唑中间体 克霉唑广谱抗真菌药 对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用 其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成 以及影响其代谢过程 盐酸西替利嗪的合成 选择性口服强效抗变态反应药物 以氯苯和苯甲酰氯为原料 进行傅克酰化反应 合成出第一个反应中间体 在金属锌 氢氧化钠体系下 将羰基还原成醇羟基 再经过三氯化磷的卤置换反应 得到关键中间体 最后三步缩合反应和一步成盐反应 得到目标化合物 一 醇的卤置换反应 醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应 三 醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二 酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应 第五节醇 酚和醚的卤置换反应p27 酚的卤置换反应p33 反应通式及机理 酚羟基活性较小 一般的氢卤酸 卤化亚砜均不能在酚的卤置换反应中有比较好的结果 一般采用更强的卤化剂 如五卤化磷或氧卤化磷 兼做溶剂 含磷卤化剂进攻酚形成亚磷酸酯使酚C O碱削弱 然后卤素负离子亲核进攻酚碳原子得到卤置换产物 酚羟基活性较小 可以在较高温度和不加压的条件下通过三苯磷卤化物进行卤置换反应 缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易 如喹啉环上羟基的卤置换 习题 酚的卤置换反应在药物合成的应用 草枯醚 2 4 6 三氯苯基 4 硝基苯基醚 一种毒性极低的除草剂 用于防治水稻初期一年生杂草 一 醇的卤置换反应 醇和卤化亚砜的反应 醇和卤化磷的反应 三 醚的卤置换反应 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 二 酚的卤置换反应 醇和有机磷卤化物反应 第五节醇 酚和醚的卤置换反应p27 醚的卤置换反应p34 反应通式及机理 常用的卤化剂 氢卤酸 HI KI H3PO4 HBr 路易斯酸 BF3 BBr3 BCl3 有机磷卤化物 卤化磷等 直链醚很难发生此反应 主要是环醚和芳基烷基醚 四氢呋喃的开环碘置换反应 生成1 4 二碘丁烷 醚和有机磷卤化物反应 可以直接制得溴代烃 芳基烷基醚在PBr3和DMF作用下 可断裂醚键 直接生成溴代芳烃 如2 溴喹啉 一 羧羟基的卤置换反应 二 羧酸的脱羧卤置换反应 第六节羧酸卤置换反应p35 反应通式及机理 卤化剂P原子亲电进攻羧基O原子 形成活性卤代磷酸酯过渡态 该酯中的酰基碳原子被卤素负离子进行分子内亲核进攻 形成酰卤 卤化剂活性 PX5 PX3 POX3 PCl5适合具有吸电子基 芳酸 芳香多元羧酸的卤置换反应 PCl3 PBr3活性稍弱 适用于脂肪羧酸的卤置换反应 需要过量PX3与羧酸一起反应 POCl3很少用在羧酸卤化 POCl3活性小与活性大的羧酸盐反应 卤化亚砜为卤化剂 SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键 羰基 烷氧基 酯基影响很少 产物纯对其他官能团影响小操作简单反应速率快 由氯化亚砜制备酰氯的优点 除用SOCl2作溶剂外 还可以用苯 石油醚 二硫化碳作溶剂 还可以加入少量的吡啶 DMF ZnCl2等催化剂提高产率 草酰氯 COCl 2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸 草酰氯的制备 草酰氯和羧酸进行反应生成羧酸的酰氯 反应生成的草酸易分解成CO和CO2 平衡向右移动生成酰氯 反应温和 对酸敏感的羧酸酰卤的制备 97 草酰氯可以温和地转化成相应的酰氯 而且不影响分子中其他的基团 不饱和键和高度张力的桥环 羧酸和三苯膦卤化物的反应 THF做溶剂的条件下 三苯膦和四氯化碳加热生成Ph3P CCl4加成物 再和羧酸反应 生成酰氯 继续和胺反应 生成酰胺 该方法可合成肽类化合物 二 羧酸的脱羧卤置换反应 Hunsdriecker 汉斯狄克 反应羧酸银盐和溴或碘反应 脱去CO2 生成比原反应物少一个C的卤代烃 2 反应机理 酰基次卤酸酐 酰氧自由基 自由基机理 中间体酰基次卤酸酐发生均裂 生成酰氧自由基 然后脱羧成烷基自由基 再和卤素生成卤化物 1 适用范围 饱和脂肪酸 2到18个C 芳香羧酸 2 反应条件严格无水 3 应用特点 3 改变条件改用羧酸的汞盐 或亚汞盐 和卤素反应 4 Kochi改良法 补 羧酸和金属卤化物 LiCl 四醋酸铅 LTA 在苯 吡啶或乙醚等溶剂中加热反应 生成少一个碳原子的氯代烃 5 Barton改良法 补 羧酸用碘素 四醋酸铅在四氯化碳中进行光照反应 也能生成少一个C的碘代烃 酚的卤置换反应在药物合成的应用 草枯醚 2 4 6 三氯苯基 4 硝基苯基醚 一种毒性极低的除草剂 用于防治水稻初期一年生杂草 一 卤化物的卤素交换反应 二 磺酸酯的卤置换反应 第七节其他官能团的卤置换反应p37 三 芳香重氮盐化合物的卤置换反应 卤化物的卤素交换反应p37 反应通式及机理 定义有机卤化物与无机卤化物之间进行的卤原子交换反应 称为FinkelsteinReaction 芬克尔斯坦反应 反应机理大部分属于SN2机理 亲核试剂的亲核能力 无机卤化物的卤素负离子作为亲核试剂 亲核能力越大 交换反应越容易进行 卤素负离子的亲核能力很大程度决定他们在不同溶剂中的溶剂化程度 在质子溶剂里 I 的亲核能力最大 在非质子溶剂里 F 的亲核能力最大 质子溶剂指具有形成氢键能力的溶剂 更加笼统的说 任何可以给出H 的溶剂都可以被叫做质子化溶剂 例如水 甲醇 乙醇 甲酸 氟化氢 未取代的酰胺 非质子极性溶剂 具有未共用电子对的的给体溶剂 二甲基亚砜 N N 二甲基甲酰胺 丙酮 HMPA等 非质子非极性溶剂 苯 四氯化碳 二硫化碳等 非质子溶剂 不能给出质子的溶剂都是质子溶剂 溶剂化在溶液中 溶质被溶剂分子包围的现象称为溶剂化 本质极性溶剂分子有部分正电荷的正端和负电荷的负端 正离子与溶剂的负端 负离子与溶剂的正端互相吸引 离子 偶极键 质子溶剂的溶剂化作用除了离子 偶极键作用外 往往还有氢键的作用 结果稳定了离子 降低了离子的反应活性 质子性溶剂使亲核试剂阴离子溶剂化 即发生离子 偶极相互作用 亲核性降低 非质子溶剂只能让阳离子溶剂化 从而使亲核试剂负离子 裸露 亲核性增大 选择卤素交换反应的溶剂一般是非质子溶液 DMF 丙酮 四氯化碳 二硫化碳 丁酮 非质子弱极性溶剂中 正离子和负离子容易发生离子缔合 只有很少溶剂化的 独立 正离子或 独立 负离子 所以在亲和反应中应当选取使正离子专一溶剂化的非质子强极性溶剂 氟化钾的活性比氟化钠大 应用日趋增多 氟化锑可以选择性地作用于同一碳原子上的多卤原子 且不与单卤原子发生交换 常可将脂肪链或芳环上的三卤甲基有效地转化成三氟甲基 4 三氟甲基 硝基苯 p39磺酸酯的卤置换反应 反应通式及机理 甲磺酸酯 对甲苯磺酸酯与亲核卤化剂反应生成相应的卤代烃 常用卤化剂为卤化钾 卤化锂 反应溶液为极性溶剂 卤化剂提供卤负离子作为亲核试剂 将醇用磺酰氯转化成磺酸酯后再和卤化剂反应 可以避免副反应 直接生成卤代烃 磺酸酯的卤代更为高效 p39芳香重氮盐化合物卤置换反应 反应通式及机理 芳香重氮盐的卤置换反应可以将卤素原子直接引入芳烃位置上 亚硝酸钠和无机酸 有机亚硝酸酯 叔丁酯等 是常用试剂 卤化剂包括金属卤化剂 卤素 卤化氢 Sandmeyer 桑德迈尔 反应 用CuCl或CuBr在相应氢卤酸存在下 将芳香重氮盐转化成卤代芳烃 Gattermann 盖得门 反应 改用铜粉和氢卤酸 3 应用特点 1 芳香重氮化合物的氯置换和溴置换反应 p39芳香重氮盐化合物卤置换反应 自由基历程 重氮盐先被亚铜离子还原成芳基自由基Ar 然后Ar 从反应生成的CuX2中摄取卤素并使其还原成CuX继续发挥催化作用 生成卤代芳烃 制备氯代和溴代芳烃 为什么要加酸 怎么去判断重氮化反应已经开始 制备碘代芳烃 芳香重氮化合物的碘置换反应可以不加铜盐 直接用碘化钾或碘单质直接加热反应即可制得碘代芳烃 制备氟代芳烃 对于氟代芳烃 用Schiemann反应 在重氮盐溶液中 加入氟硼酸或其盐类 生成不溶于水的重氮氟硼酸盐 再加热分解即得 总结 本章结束 对于过渡态 2 卤负离子进攻开放式的碳正离子 得到相当量的顺式加成产物 烯键碳原子相连的 推电子基团 的取代基 生成的碳正离子的稳定性增加 按碳正离子机理进行的可能性增大 同向加成产物也会明显增加 anti syn 烯键碳原子上连有推电子基 有利于烯烃卤加成反应的进行 反之 若烯键碳原子上连有吸电子基团 则不利于反应进行 如何解决 p5 次氯酸酯与烯烃的反应p9最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯 可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应 根据溶剂亲核基团的不同 可生成相应的 卤醇的衍生物 N 卤代酰胺与烯烃的加成p10 应用特点 制备 卤醇 应用特点 Dalton反应制备 溴酮 溴醇 溴酮 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径 我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物 在过氧化物存在或光照的条件下 烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物 烯键上取代基的电子效应当烯键碳原子上连有推电子取代基时 加成方向符合马氏规则 连有吸电子基时 加成方向反马氏规则 脂肪烃的卤取代反应p13 饱和脂肪烃上的卤取代反应 饱和烃氢原子活性小 卤取代需要高温 光照 过氧化物存在下才能进行 反应机理为自由基反应 无立体影响因素下 生成碳自由基的稳定性为主要影响因素 自由基的稳定性顺序 3 2 1 CH3 烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应 反应通式 反应机理 自由基历程 卤化剂在自由基引发条件下均裂成琥珀酰亚胺的自由基 该自由基夺取烯丙位或苄位上氢原子 形成碳自由基 碳自由基再和卤化剂反应 生成烯丙位或苄位卤取代产物 沃尔 齐格勒溴化反应 烯丙位卤代一般在高温下进行 低温有利于烯键与卤素的加成 苄位氢原子的卤代同样如此 影响因素 取代基因素 吸电子取代基不利于反应 给电子取代基有利于反应 对硝基甲苯 含有强吸电子取代基 需要次氯酸酐这样的强卤化剂进行反应 芳烃的卤取代反应p16 反应通式及机理 氯代试剂 Cl2 Cl2O S2Cl2 SO2Cl2 t BuOCl 溴代试剂 Br2 NBS HOBr AcOBr CF3COOBr Lewis酸催化反应 AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 ZnCl2 反应用极性溶剂 稀醋酸 稀盐酸 氯仿 卤代烃 芳烃的卤取代反应亲电取代 苄位碳的卤取代反应自由基 芳烃的卤取代反应p16 芳环上连有给电子基 卤代容易进行 可控制其在单 双卤阶段终止 影响因素 芳环上连有给电子基 卤代容易进行 可控制其在单 双卤阶段终止 酮的 卤取代反应 反应机理 属于亲电取代 羰基化合物在酸 包括Lewis酸 碱 无机或有机碱 的催化下 转化为烯醇或其氧负离子形式 再和亲电的卤化剂反应 酸催化机理 碱催化机理 过量的AlCl3催化下