药物化学(2麻醉药)(2016年)

第2章麻醉药 定义 麻醉药是通过作用于神经系统使其受到抑制 使痛觉消失 从而起到麻醉作用的药物 分类 根据给药途径及作用特点分为两大类 1 全身麻醉药 作用于中枢神经系统 使其受到可逆性抑制 从而使意识 感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛 一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药 2 局部麻醉药 作用于神经末梢或神经干周围 可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导 在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失 便于进行外科手术 一般是局部肌肉注射给药 2 1局部麻醉药 定义 作用于神经末梢或神经干周围 可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导 在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失 便于进行外科手术 一般是局部肌肉注射给药 用途 普遍用于口腔科 眼科 妇科和外科小手术等以暂时解除疼痛 2 1 1局部麻醉药的发展1 最早应用的局部麻醉药是可卡因 cocaine 1884年首先应用于临床 具有成瘾性较强 易引起组织刺激性和过敏反应等毒副作用及水溶液不稳定等缺点 2 结构剖析与改造确定苯甲酸酯结构为药效基团 1 以其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯 麻醉作用降低或完全消失 说明苯甲酸酯结构可能是产生局麻作用的关键结构 2 托哌可卡因的发现 进一步说明了苯甲酸酯结构是产生局麻作用的关键结构 3 优卡因和 优卡因具有局麻作用的发现 最终证实苯甲酸酯结构是产生局麻作用的基本结构 3 对苯甲酸酯类化合物进行研究 合成出了苯佐卡因等局麻药 4 引入氨基醇结构 合成普鲁卡因 5 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类局麻药的发展 2 1 2局部麻醉药的结构类型主要包括芳酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类和氨基甲酸酯类 2 1 2 1芳酸酯类通过对天然产物结构修饰得到普鲁卡因 再对普鲁卡因结构修饰得到一系列类似物 1 苯环上引入取代基 增加空间位阻使酯基水解速率减慢 从而增强局麻作用 延长作用时间 2 苯环对位氨基上氢原子被烃基取代 局麻作用增强 毒性增加 如丁卡因 氨基被烷氧基取代 麻醉作用相似 如对乙氧卡因 3 侧链碳链改变可使作用时间延长 稳定性增加 4 以电子等排体 S 代替 O 脂溶性增大 显效迅速 作用较普鲁卡因强 但毒性增大 2 1 2 2酰胺类通过对天然产物结构修饰得到利多卡因 再对利多卡因结构修饰得到一系列类似物 2 1 2 3氨基酮类通过对芳酸酯类局麻药结构修饰得到 以电子等排体 CH2 代替酯基中的 O 如达克罗宁和法立卡因 2 1 2 4氨基醚类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到 以电子等排体 O 代替酯基 COO 或酰胺基 CONH 可产生强而持久的麻醉作用 如奎尼卡因和普莫卡因 2 1 2 5氨基甲酸酯类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到 同时含有二者的结构 如地哌冬和庚卡因 2 1 3局部麻醉药的构效关系 P14 15 局麻药的作用强弱 作用时间的长短是由化学结构所决定的 具体地说 决定于局麻药的电离度 脂水分配系数以及对靶点的相互作用等 药物的基本骨架由三部分构成 亲脂性部分 中间连接部分 和亲水性部分 1 亲脂性部分 该部分是局麻药的必需部位 可以是芳环或芳杂环 但以苯环作用较强 苯环上引入供电子基将增强局麻作用 而引入吸电子基则使局麻作用减弱 主要原因是供电子基 如氨基 可与苯环酯羰基形成共轭体系 且处于羰基对位时共轭作用最强 氨基芳酸酯类的苯环上若存在氯 羟基 烷氧基时 可以因增加位阻效应而延缓酯基水解 增强活性 延长作用时间 如氯 羟普鲁卡因 若氨基上的氢原子被烷基取代 可进一步增强活性 但同时也增加了毒性 如丁卡因 当苯环对位以烷氧基取代时 局麻作用随烷基相对分子质量的增大而增大 如对乙氧卡因 与 之间如引入 CH2 O 等基团时 则破坏了共轭体系 导致局麻作用消失 2 中间连接部分 由羰基部分与烷基部分共同组成 羰基部分与麻醉作用时间及作用强度有关 作用持续时间 酮 酰胺 硫代酯 酯作用强度 硫代酯 酯 酮 酰胺 烷基部分碳原子数以2 3为好 当烷基部分为 CH2CH2CH2 时麻醉作用最强 当酯键的 碳原子上有烷基取代 由于位阻使酯键较难水解 局麻作用时间延长 但毒性也增大 如徒托卡因 3 亲水性部分 大多为叔胺 易形成可溶性的盐类 仲胺的刺激性较大 季铵由于表现为箭毒样作用而不再使用 氮原子上的取代基以碳原子总和为3 5时作用最强 3个以上时刺激性增大 如普鲁卡因 氨基部分也可为脂环胺 其中以哌啶的作用最强 如达克罗宁 法立卡因 一般而言 具有较高的脂溶性 较低的pKa值的局麻药麻醉作用较快 毒性较低 2 1 4典型药物介绍 盐酸普鲁卡因1 化学名称 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯盐酸盐2 理化性质 白色结晶或结晶性粉末 P15 3 合成方法 4 结构特点 1 分子中含有酯基 易水解 水解速率受温度和pH的影响较大 在pH3 3 5时最稳定 在碱性 中性及强酸性下均易水解 在pH相同时 温度升高 水解速率增大 2 分子中含有芳伯氨基 易被氧化变色 pH增大 温度升高或紫外线 氧 重金属离子等存在时均可加速分解变色 故生产中常加入焦亚硫酸钠 或保险粉 作为抗氧剂 5 药理作用及临床应用 P16 盐酸利多卡因1 化学名称 N 2 6 二甲基苯基 2 二乙氨基 乙酰胺盐酸盐一水合物2 理化性质 白色结晶性粉末 P16 3 合成方法 4 结构特点 1 分子中含有酰胺基 酰胺键比酯键稳定 2 酰胺基的邻位有两个甲基 空间位阻较大 使利多卡因在酸性或碱性溶液中均不易发生水解 体内酶解速率也比较慢 5 药理作用及临床应用 P17 2 2全身麻醉药 定义 作用于中枢神经系统 使其受到可逆性抑制 从而使意识 感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛 一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药 分类 根据给药途径不同 可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药 2 2 1吸入性麻醉药1 含义 又称为挥发性麻醉药 由呼吸进入肺泡 扩散进入血液 借分子的弥散作用分布至神经组织 2 类型 通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体 包括脂肪烃类 卤代烃类 醚类及无机化合物等 3 早期的全麻药 氧化亚氮 麻醉乙醚 氯仿和环丙烷等 缺点较多 如氧化亚氮作用较弱 需与其他全麻药配合使用 氯仿毒性大 现已淘汰 乙醚易燃易爆 对呼吸道有刺激作用 现已少用 三国志 蜀书 关羽传 记载 羽尝为流矢所中 贯其左臂 后创虽愈 每至阴雨 骨常疼痛 医曰 矢镞有毒 毒入于骨 当破臂作创 刮骨去毒 然后此患乃除耳 羽便伸臂令医劈之 时羽适请诸将饮食相对 臂血流离 盈于盘器 而羽割炙引酒 言笑自若 4 在烃类及醚类分子中引入F原子 相继发现了氟烷 恩氟烷 七氟烷 地氟烷等含氟全麻药 其中恩氟烷临床应用较广 2 2 2静脉麻醉药1 含义 又称非吸入性全身麻醉药 直接由静脉注射给药 麻醉作用迅速 对呼吸道无刺激作用 不良反应少 2 类型 1 超短时作用的巴比妥类药物 吸收分布迅速 作用时间短 如硫喷妥钠 硫戊比妥钠 海索比妥钠 美索比妥钠等 P18 2 苯二氮卓类 如咪达唑仑等 3 镇痛药 如芬太尼 舒芬太尼等 4 其他类 如依托咪酯 丙泊酚 氯胺酮 羟丁酸钠等 2 2 3典型药物介绍 恩氟烷1 化学名 2 氯 1 二氟甲氧基 1 1 2 三氟乙烷2 理化性质 无色易流动液体 具有特殊臭气 性质稳定 与