肾素-血管紧张素系统药理

肾素 血管紧张素系统药理 第二十三章 第一节肾素 血管紧张素系统 肾素 血管紧张素系统 renin angiotensinsystem RAS 组成 肾素血管紧张素 Ang 血管紧张素受体 AT R 血管紧张素原血管紧张素 血管紧张素 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 肾素 血管紧张素系统 糜酶 AT1 AT2 AT3 AT4 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 肾素 血管紧张素系统 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 Ang 作用 1 血管2 心脏3 肾 Ang 作用 1 血管1 调节血管张力和内皮功能2 血管重塑 AT1 R缩血管 BP 抑制内皮细胞功能 AT2 R舒血管 BP 促进内皮细胞功能抗血栓形成 AT1 R促血管重构 AT2 R抑制血管重构 高血压动脉粥样硬化 血管重构 1989年 Baumbach等在研究高血压的时候发现 在其慢性病程中脑动脉血管内径和外径都减少 血管壁厚度与腔径的比值增加 而血管壁的横截面积不变 首次提出血管重构的概念 血管重构是一个动态的过程 其内容包括细胞的增殖 迁移 凋亡以及基质成分合成 降解和重新排列等过程 Ang 作用 2 心脏1 正性肌力 自分泌 AT1 R旁分泌 神经末梢释放NA AT1 R促心肌重构 肥大 纤维化 AT2 R抑制心脏重构 诱导凋亡 2 心脏重塑 3 冠脉 AT1 R 促神经末梢释放NA收缩 充血性心衰心肌梗死 Ang 作用 3 肾1 促醛固酮释放 水钠潴留 BP 2 肾血流量 肾小球率过滤影响对Ang 敏感性 出球小A 入球小A 高血压肾损害 小结 Ang 是RAS重要活性物质 AT1 AT2 R与心血管 肾生理病理过程相关 尤其AT1 R参与多种心血管疾病的发生发展 失血 失水 Ras 调节循环功能 有临床意义的Ras过度激活 产生高血压等的原因之一 思考 如何治疗Ang 引起的病变 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 肾素 血管紧张素系统 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 肾素抑制药 血管紧张素酶抑制药 ACEI 糜酶抑制药 AT1 R拮抗药 第二节血管紧张素转化酶抑制药 ACEI 卡托普利第一个1981年已批准上市至少有17种治疗高血压 CHF等心血管疾病的重要药物 1 含巯基类 卡托普利 2 含羧基类 依那普利结合力强 效能高 种类多 3 含磷酸基类 福辛普利 ACE 卡托普利 化学结构与分类 多为前药 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 ACEI药理作用 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 ACEI Ang 作用 1 血管1 调节血管张力和内皮功能 AT1 R缩血管 BP 抑制内皮细胞功能 AT2 R舒血管 BP 促进内皮细胞功能抗血栓形成 AT1 R促血管重构 AT2 R抑制血管重构 2 血管重塑 Ang 作用 2 心脏1 正性肌力 自分泌 AT1 R旁分泌 神经末梢释放NA AT1 R促心肌重构 肥大 纤维化 AT2 R抑制心脏重构 诱导凋亡 2 心脏重塑 3 冠脉 AT1 R 促神经末梢释放NA收缩 Ang 作用 3 肾1 促醛固酮释放 水钠潴留 BP 2 肾血流量 肾小球率过滤影响对Ang 敏感性 出球小A 入球小A 但在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者 可能加重肾损伤 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 ACEI药理作用 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 ACEI 激肽系统 缓激肽 B2 R NO PGI2 EDHF释放 舒张血管 BP 抗血小板聚集肾血流量 肾小球滤过率 抑制水钠重吸收 利尿心肌保护增敏胰岛素受体 咳嗽 支气管痉挛血管神经性水肿低血糖 ACEI药理作用 共同机制 ACE 阻止Ang 生成 保存缓激肽活性 药理作用 1 血管1 舒张血管AngII BK 2 保护血管内皮细胞AngII 能逆转高血压 心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用3 抑制血管重构AngII BK 2 心脏BK 1 抑制心脏重构2 抗心肌缺血与心肌保护抗心肌缺血 梗死 减轻缺血再灌注损伤 保护心肌对抗自由基损伤3 血小板抗血小板聚集BK 4 胰岛素受体增敏胰岛素受体BK 5 肾保护 损伤AngII BK 临床应用 1 高血压伴有心衰或糖尿病 肾病的高血压病人 ACEI作为首选 2 充血性心衰疗效 其他血管舒张药与强心药3 心肌梗死改善血流动力学和器官灌流4 糖尿病性肾病和其他肾病不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧肾血管病 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 ACEI不良反应 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 ACEI 轻微 耐受良好 与Ang 有关的反应 首剂低血压 高血钾 急性肾功能损害 双肾动脉阻塞或硬化 与BK有关的反应 低血糖 干咳 血管神经性水肿久用血锌降低或含 SH结构引起 味觉及嗅觉障碍 皮疹 粒细胞减少畸胎 胎儿肺 肾发育不全 可能低血压引起羊水减少 常用ACEI 卡托普利1 口服吸收快 F 75 食物影响其吸收 进餐前1h服用2 活性药 降压作用起效快 有自由基清除作用 对缺血再灌注损伤有保护作用3 高血压 充血性心力衰竭 心梗 糖尿病性肾病 依那普利 1 口服易吸收 不受食物影响2 前药 作用出现缓慢但维持时间较长3 对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍 降压时主要降低外周阻力 对HR 心输出量无明显影响4 AR较少 轻微 不影响继续治疗 福辛普利 含磷酸基 前药亲脂性强 在心 脑分布较多 肾脏分布较少对心 脑ACE抑制作用强而持久肝 肾消除 肝肾功能减退者一般不需要减量 乳汁有分泌 哺乳期禁用 常用ACEI ACEI各药特点 第三节血管紧张素 受体拮抗药 AT1受体拮抗药 血管紧张素原 血管紧张素转换酶 ACE 肾素 ARB药理作用 糜酶 AT1 AT2 R 生理病理 组织RAS局部RAS 血管紧张素 血管紧张素 缓激肽 P物质等 失活 AT1 R拮抗药 Ang 作用 1 血管1 调节血管张力和内皮功能 AT1 R缩血管 BP 抑制内皮细胞功能 AT2 R舒血管 BP 促进内皮细胞功能抗血栓形成 AT1 R促血管重构 AT2 R抑制血管重构 2 血管重塑 Ang 作用 2 心脏1 正性肌力 自分泌 AT1 R旁分泌 神经末梢释放NA AT1 R促心肌重构 肥大 纤维化 AT2 R抑制心脏重构 诱导凋亡 2 心脏重塑 3 冠脉 AT1 R 促神经末梢释放NA收缩 Ang 作用 3 肾1 促醛固酮释放 水钠潴留 BP 2 肾血流量 肾小球率过滤影响对Ang 敏感性 出球小A 入球小A 注 双肾动脉阻塞或硬化肾功能损害 ARB药理作用及应用 药理作用 AT1 R2 反馈性Ang AT2 R应用 高血压 AT1拮抗剂的药理作用及临床应用 药理作用 抑制Ang 介导的血管收缩 醛固酮释放 NE释放及心血管重构 具有抗高血压 抗心衰 保护靶器官及利钠作用等 适应证 高血压 CHF LVH 心肌梗死 肾脏保护等 不良反应 极少 轻微的头痛 眩晕可自行缓解 大剂量偶见首剂低血压 高血钾 妊娠期 哺乳期禁用 停药无反跳现象 常用ARB A