肾癌分子靶向药物治疗进展

肾癌分子靶向药物治疗进展 肾癌的药物治疗发展史上的重大事件 1 SnowM etal Urology1982 20 177 2 RiniBI etal Lancet2009 373 1119 1132 靶向治疗时代 细胞因子时代 LAK CIK DC 过继免疫治疗 2010 11 23 杨姓女患者 46岁 2008 3 27外院手术切除右肾 病理为右肾乳头状细胞癌 2009 6 9腹腔肿物切除 2009 9 10超声示肝尾状叶占6 4 5 5cm占位 2010 10 9在外院行生物化疗 CF 5FU 干扰素900万U 每周3次至2010 11 5结束 2010 11 23 2010 11 23 2010 11 28 2010 11 28 FDA批准用于mRCC的药物 靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤涉及的多重信号传导通路 RiniBIandSmallEJ JClinOncol2005 23 1028 1043 adaptedwithpermission DuensingAetal CancerInvest2004 22 106 116 MarmorMDetal IntJRadOncolBiolPhys2004 58 903 913 Pleaseseefullprescribinginformation 肿瘤细胞膜 VEGFR P13K AKT mTOR VEGFR Raf Mek Ras Erk 肿瘤血管内皮细胞基膜 PDGFR KIT PDGFR 内皮细胞 VEGF A VEGFR 血管内皮生长因子受体 PDGFR 血小板衍生生长因子受体 KIT 干细胞因子受体 细胞核 转录因子 细胞黏附 细胞生存 细胞增殖 细胞凋亡 细胞分化 新生血管形成 舒尼替尼 舒尼替尼 贝伐单抗 替西罗莫司依维莫司 索拉非尼 索拉非尼 晚期肾癌的一线治疗 1类证据 需选择患者 一线治疗 透明细胞为主型 NCCN指南 晚期肾癌的治疗策略 IV期 转移性 减瘤性肾切除术 若不能手术 则一线治疗 舒尼替尼 索坦较干扰素显著延长PFS Szczylik etal ASCO2007Abstract5025 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 进展风险46 索坦一线治疗较IFN 显著降低死亡风险达18 全组人群 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 晚期RCC 目前唯一突破2年OS的治疗 TotalDeathSunitinib190IFN a200 最终总生存期 OS MotzerRJ etal JClinOncol2009 索坦一线治疗较IFN 显著降低死亡风险达35 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 35 排除未接受后续治疗患者 未接受后续治疗的患者的OS分析 提出后续治疗因素 MotzerRJ etal JClinOncol2009 同一对照药物IFN 不同靶向药物的ORR不同 B 贝伐单抗 SOR 索拉非尼 SUN 索坦 1 EscudierB etal JClinOncol2009 27 15S Abs 5020 2 RiniB etal JClinOncol2009 27 15S LBA5019 3 EscudierB etal JClinOncol2009 27 1280 1289 4 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 同一对照药物IFN 不同靶向药物的PFS不同 B 贝伐单抗 SOR 索拉非尼SUN 索坦 PAZ 帕唑帕尼 P 0 05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异 1 EscudierB etal JClinOncol2009 27 15S Abs 5020 2 RiniB etal JClinOncol2009 27 15S LBA5019 3 EscudierB etal JClinOncol2009 27 1280 1289 4 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 5 StembergCN etal JClinOncol2010 28 1061 1068 同一对照药物IFN 不同靶向药物的OS不同 1 EscudierB etal JClinOncol2009 27 15S Abs 5020 2 RiniB etal JClinOncol2009 27 15S LBA5019 3 MotzerRJ etal JClinOncol2009 27 3584 3590 B 贝伐单抗 SUN 索坦 P 0 05 索坦是迄今首个证实单药治疗mRCC患者总生存期可超过2年的靶向药物 Sunitinib较IFN 显著改善患者生活质量 CellaD etal JClinOncol2008 27 3763 69 31 030 530 029 529 028 528 027 527 026 5 Sunitinib Slope 0 140 P 0 003 IFN Slope 0 041 P 0 567 EstimatedmeanFKSI DRSscore 1234567891011 Time months 患者自觉症状改善Sunitinib显著优于IFN FKSI DRS 生活质量主要研究终点 FACT G量表 EQ 5D指数 EQ VAS评分和FKSI 15评分在两组间的差异均表明Suntinib治疗有利 P 0 01 索拉非尼 随机化 入选标准透明细胞癌未接受过全身治疗ECOG 0 1MSKCC危险因素不限分层 n 189 MSKCC评分国家 Sorafenib400mgBID n 97 IFN 9MIUTIW n 92 主要终点 第一阶段 PFS 索拉非尼vsIFN 第二阶段 PFS和临床获益次要终点 生活质量 第一阶段比较 Sorafenib 600mgBID n 43 Sorafenib 400mgBID n 50 第二阶段 增量或交叉换组 第一次进展后 EscudierB etal JClinOncol 2009 27 1280 1289 索拉非尼vs干扰素 II期随机试验 EscudierB etal JClinOncol 2009 27 1280 1289 索拉非尼vs干扰素 结果 替西罗莫斯 替西罗莫斯vsIFN III期试验 针对预后差的晚期患者 随机 国际多中心临床试验包含所有组织学类型主要终点 OS如病情进展 毒性过大或症状恶化 可终止治疗 入选标准未经治疗的转移性肾细胞癌预后差 3个危险因素 LDH 1 5xULNHb10mg dL全身治疗距诊断时间 1年KPS 60 2处脏器转移 N 626 替西罗莫斯25mgIVweekly n 209 IFN 逐渐增量至18MUSCTIW n 207 替西罗莫斯15mgIVweekly IFN 6MUSCTIW n 210 HudesG etal NEnglJMed 2007 356 2271 2281 HudesG etal NEnglJMed 2007 356 2271 2281 OS PFS Kaplan Meierestimates 替西罗莫斯vsIFN OS PFS ProbabilityofSurvival Months 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 5 10 15 20 25 30 Interferon 替西罗莫斯 Combination ProbabilityofPFS Months 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 5 10 15 20 25 30 Interferon 替西罗莫斯 Combination 贝伐单抗 AVOREN 贝伐单抗 IFN vsIFN III期试验 终点主要 OS次要 PFS TTP TTF 复发率 安全性 IFN Bevacizumab10mg kgIVQ2W直至进展 n 327 IFN 9MUSCTIW Max52weeks 允许减量 安慰剂 n 322 入选标准肾癌切除术后的晚期患者分层国家MSKCCriskgroup N 649 1 1 EscudierB etal Lancet 2007 370 2103 2111 AVOREN中的PFS 根据MSKCC危险因素分层 RiskfactorsassociatedwithshortersurvivalarelowHb highcorrectedcalcium highLDH poorperformancestatus andanintervalof 1yrfromdiagnosistotreatment MotzerR etal JClinOncol 2002 20 289 296 Pazopanib VS安慰剂 III期临床 研究设计 Pazopanib800mgqd n 290 MatchingPlacebo n 145 Optiontoreceivepazopanibviaanopen labelstudyatprogression StratificationECOGPS0vs1PriornephrectomyRx naive n 233 vs1cytokinefailure n 202 PatientswithadvancedRCC N 435 Randomization2 1 Pazopanibvs安慰剂 总体人群PFS 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 5 10 15 20 Months ProportionProgression Free PatientsatriskPazopanib29015976296Placebo14538142 HazardRatio 0 4695 CI 0 34 0 62 Pvalue 0 0000001MedianPFSPazopanib 9 2moPlacebo 4 2mo PazopanibPlacebo 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 5 10 15 20 Months ProportionProgression Free PatientsatriskPazopanib1553439111Placebo782272 HazardRatio 0 4095 CI 0 27 0 60 Pvalue 0 0000001MedianPFSPazopanib 11 1moPlacebo 2 8mo PazopanibPlacebo Pazopanibvs安慰剂 初治患者PFS 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 5 10 15 20 Months ProportionProgression Free PatientsatriskPazopanib1357537185Placebo67167 HazardRatio 0 5495 CI 0 35 0 84 Pvalue 0 001MedianPFSPazopanib 7 4moPlacebo 4 2mo PazopanibPlacebo Pazopanibvs安慰剂 细胞因子失败的PFS 总体人群的OS 初步结果 O Brien Flemingboundaryforfutility superiority P 0 201 0 004 1 sided 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 5 10 15 20 Months ProportionSurviving PatientsatriskPazopanib290254214115201PlacebHazardRatio 0 7395 CI 0 47 1 12 Pvalue 0 02 1 sided MedianOSPazopanib 21 1moPlacebo 18 7mo PazopanibPlacebo 25 48 ofplacebopatientsreceivedpazopanibafterPD 一线治疗小结 Independentcentralreview 转移性肾癌一线治疗的临床试验 一线方案中的PFS 根据危险因素分层 1 MotzerRJ etal NEnglJMed 2007 356 115 124 2 SzczylikC etal ASCO2007 Abstract5025 3 HudesG etal NEnglJMed 2007 356 2271 2281 4 EscudierB etal Lancet 2007 370 2103 2111 5 RiniBI etal ASCOGU2008 Abstract350 一线治疗MRCC的临床试验 已有的和进行中的 1 MotzerRJ etal NEnglJMed 2007 356 115 124 2 SzczylikC etal ASCO2007 Abstract5025 3 EscudierB etal Lancet 2007 370 2103 2111 4 HudesG etal NEnglJMed 2007 356 2271 2281 5 ClinicalTrials gov NCT00631371 6 ClinicalTrials gov NCT00719264 7 ClinicalTrials gov NCT00720941 8 ClinicalTrials gov NCT00378703 晚期肾癌 一线治疗 1类证据推荐 索坦Temsirolimus 高危 Bevacizumab IFNPazopanib 新增 2A类证据推荐 HighdoseIL 2索拉菲尼 首选推荐 晚期肾癌的二线治疗 索拉非尼 细胞因子治疗失败后 TARGET试验 索拉非尼vs细胞因子 III期试验 随机 双盲 多中心治疗终点 PD或毒性过大主要终点 OS次要终点 PFS Placebo n 452 Sorafenib400mgBID n 451 入选标准透明细胞型既往接受过细胞因子治疗MSKCC预测分值 中低 N 903 EscudierB etal NEnglJMed 2007 356 125 134 20 ProbabilityofPFS 0 25 50 75 100 TimeFromRandomization Mos 0 4 10 2 6 8 12 14 16 Investigatorassessment EscudierB etal NEnglJMed 2007 356 125 134 索拉非尼治疗细胞因子失败 PFS Sorafenib n 451 Placebo n 452 HR S P Censoredobservation MedianPFS Mos5 502 800 44 BukowskiRM etal ASCO2007 Abstract5023 TARGET试验初次OS分析 未考虑交叉治疗 TARGET试验调整OS分析 去除交叉治疗的因素 100 75 50 25 0 20 24 28 32 36 16 0 4 8 12 Sorafenib 17 8mos Placebo 15 2mos HR sorafenib placebo 0 88 95 CI 0 74 104 P 146 OS TimeFromRandomization Mos Sorafenib 17 8mos Placebo 14 3mos HR sorafenib placebo 0 78 95 CI 0 62 0 97 P 0287 索拉非尼治疗细胞因子失败 OS 两组平均治疗时间Placeboexposure 12 0wksSorafenibexposure 40 1wks 561events Nonsignificant O Brien Flemingthresholdforstatisticalsignificance 0 037 40 100 75 50 25 0 20 24 28 32 36 16 0 4 8 12 OS TimeFromRandomization Mos 40 CensoredatJune30 2005 approxstartofcrossover Statisticallysignificant O Brien Flemingthresholdforstatisticalsignificance 0 037 依维莫斯 RAD001 Everolimus 应用VEGFR抑制剂后进展的患者EverolimusVS安慰剂 III期试验 N 410 2006年9月 2007年10月 第2次中期总结 2007年10月15日 191例患者无进展独立数据监测委员会建议终止试验 随机2 1 分层既往用过1 2种VEGFR抑制剂治疗MSKCCriskgroup好 29 中 56 差 15 N 410 Everolimus BestSupportiveCare n 272 Placebo BestSupportiveCare n 138 MotzerRJ etal Lancet 2008 372 449 456 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 PFS Months Everolimusvs安慰剂 PFS MotzerRJ etal Lancet 2008 372 449 456 MedianPFSEverolimus n 272 4 0mosPlacebo n 138 1 9mosHR 0 3095 CI 0 22 0 40LogrankP 0001 MotzerRJ etal Lancet 2008 372 449 456 Everolimusvs安慰剂 优势治疗人群 CentralreviewInvestigatorreviewMSKCCriskFavorableIntermediatePoorPrevioustreatmentSorafenibonlySunitinibonlyBothAge 65yrs 65yrsSexMaleFemaleRegionUSandCanadaEuropeJapanandAustralia HR PValue N 0001 0001 0001 0001 009 0001 0001 0001 0001 0001 0001 002 0001 0001 001 0 Infavorofeverolimus 0 300 310 350 250 390 290 300 280 320 290 290 360 240 370 10 410410118231611191841072591513179313025129 Infavorofplacebo 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 舒尼替尼 贝伐单抗失败 贝伐单抗失败的MRCC应用舒尼替尼 II期试验 最好疗效 AssessedwithRECIST RiniBI etal JClinOncol 2008 26 3743 3748 阿昔替尼 Axitinib 索拉非尼失败 RiniB etal ASCO2007 Abstract5032 索拉非尼失败的MRCCAxitinib的应用 最好疗效 1 14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadaPR 9 14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadtumorshrinkage 二线治疗小结 2009年肾透明细胞癌的治疗原则 国外推荐 AdaptedfromAtkinsM etal ASCO2009andBukowskiR etal ASCO2009 Abstract5023 晚期肾癌二线治疗的药物推荐变化 低剂量IL 2 IFN 被从二线治疗去掉 新增Pazopanib一类证据 新增RAD001 依维莫司 一类证据 MotzerRJ etal JClinOncol2006 24 16 24 MotzerRJ etal JUrol2007 178 1883 7 主要终点 索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效 ORR仍可达33 以上 晚期肾癌二线治疗索坦仍是选择 正在研发的新药 在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物 VEGFRTKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanib IntegrininhibitorsVolociximabVitaxinCNT 095CilengitideE7820ATN 161AMG 386 angiopoietin VEGFtargetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241VEGFRtargetedIMC 1121BCDP791OthersCP 868596 PDGFR AngioceptABT 869OSI 930CEP 11981CHIR 258XL880XL820XL647 索坦一线治疗中国mRCC的多中心 单臂 开放 IV期临床研究中期分析 研究设计 开放 单臂 多中心 11家三甲医院 IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性主要终点 无进展生存期 PFS 次要终点 客观缓解率 ORR 总生存期 OS 一年生存率安全性指标 入选标准 18岁ECOG0 1经病理组织学检查 确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌 且无法手术治疗转移性肾癌 一线治疗有可测量病灶血常规 肝肾功能 凝血功能等基本正常心脏超声 LVEF 正常值低限 LLN 签署知情同意书 排除标准 无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗