细菌耐药与抗生素合理应用

细菌耐药与抗生素的合理应用 患病率约为人口的3 全球总病例数约1800万 年 相当于丹麦 芬兰 爱尔兰和挪威人口的总和 美国患病人数为75万 年 欧洲为13 5万 年 全世界死亡人数超过1 4万 天 美国21 5万 年 并成为美国非心脏ICU死亡的主因 尚有相当的死亡病例没有计算在内 而归咎于原发病 在美国平均治疗费用约 2 2万 例 年耗资近 200亿 欧洲年耗资近 100亿 截至1995年 总研发费用已经超过 10亿 发病人数以年1 5 的比例增长 过去10年间 增加病例139 且有继续增加的趋势 脓毒症流行病学资料 SandsKEetal JAMA 1997 278 234 40 Basedondataforsepticemia MurphySL NationalVitalStatisticsReports AngusDCetal CritCareMed 2001Reflectshospital widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure 脓毒症 Sepsis 感染 全身炎症反应综合征 SIRS 严重脓毒症 SevereSepsis 脓毒症 急性器官功能不全脓毒性休克 Septicshock 脓毒症 液体复苏难以纠正的低血压 脓毒症定义及分类2001年华盛顿国际脓毒症定义会议 重症感染 严重脓毒症与其它严重病症比较 NationalCenterforHealthStatistics 2001 AmericanCancerSociety 2001 AmericanHeartAssociation 2000 AngusDCetal CritCareMed 2001 AIDS Colon Breast CHF SevereSepsis Cases 100 000 严重脓毒症的发生率 严重脓毒症的病死率 AIDS SevereSepsis AMI Breast 18 38 73 220 300 221000 219000 Cancer 41200 13426 Cancer 感染 对人类健康构成重大威胁 HarrisonPrinciplesofInternalMedicine18thEdition 自20世纪80年代首次报道产ESBL 的病原菌以来 细菌耐药已成为全球关注的话题 全球耐药菌检出率逐年增加 1 Jaggietal AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012 1 23 2 殷红莲等 检验医学与临床 2012 9 19 2422 2423 2425 时间 年 随着广谱抗生素的大量使用 国外由耐药菌引起的感染呈逐年上升趋势 国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势 NDM 1超级细菌Briefintroductionofsuperbug 2010年8月11日 英国卡迪夫大学医学院的 NDM 1超级细菌 的研究报告发表于 柳叶刀 该细菌能够编码 型新德里金属 内酰胺酶 对包括碳青霉烯类在内的绝大多数抗生素 替加环素 多粘菌素除外 耐药 临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的感染 NDM 1超级细菌 可以在细菌中自由复制和移动 从而使这种细菌拥有传播和变异的惊人潜能 CHINET 2013 肺炎克雷伯菌耐药率 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升 均 10 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 365 374 耐药率 山东省ICU细菌耐药监测 2010 2014 肺炎克雷伯菌耐药率 CHINET 2013 大肠埃希菌耐药率 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 365 374 耐药率 山东省ICU细菌耐药监测 2010 2014 大肠埃希菌耐药率 耐药菌感染 增加患者经济负担 治疗费用 美元 1 TamVHetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 9 3717 22 2 TsengCCetal AmJInfectControl 2012 40 7 648 52 耐药菌感染 增加患者死亡风险 患者存活概率 随访时间 天 一项前瞻性 观察队列研究 纳入2007年 2011年758例入住ICU的肺炎患者 评估起始经验性治疗对耐药菌感染患者的临床获益 RR 1 7695 CI 1 16 2 65P 0 01 耐药菌感染者 其死亡风险较敏感菌感染者显著增加 P 0 01 VasudevanAetal JournalofGlobalAntimicrobialResistance 2013 1 123 130 WHO发布全球耐药性细菌报告 情况极为严峻 2014年4月 WHO发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的 2014全球抗菌药物耐药调查的报告 报告显示 抗生素的广泛耐药 已经出现在世界上每一个角落 Nature 关注末日危机 后抗生素时代即将到来 在后抗生素时代 即使是普通感染和轻伤也有可能致命 而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事 这种情况很可能就在二十一世 KeijiFukuda在报告前言中写道 WorldHealthOrganization2014 ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance 耐药菌 已成为公共卫生热点 1980 1984 不同年度批准上市的抗生素 美国FDA 1985 1989 2010 2012 1990 1994 1995 1999 2002 2004 2005 2009 抗生素用量与细菌耐药 MRSA流行率 大环内酯类 第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和 Aberdeen UK1996 2000Monnetetal EmergInfectDis2004 10 1432 41 亚胺培南用量与耐药 抗生素用量与细菌耐药 抗生素的联合治疗 抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估 严格掌握适应症 合理使用所有抗生素 凡属可用可不用的尽量不用 抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用 尽可能采用短抗生素疗程 注意降阶梯治疗 掌握药物的药代 药效 PK PD 特点 选择对感染部位穿透性好 能够覆盖可能致病菌且具有较好耐受性的抗生素 剂量及疗程一定足够 抗生素合理应用的基本理念 早期应用抗生素 迅速起到临床和细菌学疗效 起始经验性选择恰当的抗生素 以覆盖可能的致病菌 根据临床疗效和培养结果 每日评估 准备实施 降阶梯治疗 以减少耐药和毒副作用 并减少医疗支出 抗生素合理应用的基本理念 早期 恰当覆盖 早用抗生素 控制感染的关键 AdaptedfromKumarA CriticalCaremedicine2006Vol 34 No6 死亡率 10 20 30 40 50 60 70 80 61 9 28 9 90 脓毒症 社区获得性脓毒症 69 4 37 P 0 05 P 0 001 没有覆盖病原体 覆盖病原体 没有覆盖可能病原体的定义 分离到的病原体对经验性选择的抗生素不敏感 1 IbrahimEH etal Chest 2000 118 146 155 2 VallesJ etal Chest 2003 123 1615 1624 3 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 覆盖可能病原体 控制感染的关键 抗生素未覆盖病原体 早期治疗不当最重要原因 80 临床反应差 未覆盖病原体 治疗过程中耐药 AdaptedfromAlvarez LermaFetalIntensiveCareMed1996 22 387 394 抗生素的联合治疗 抗生素的合理应用 抗生素的选择依据 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估 抗生素的选择依据 感染部位 抗生素的选择依据 感染部位 抗生素的选择依据 感染部位 抗生素的选择依据 感染部位 真菌感染与机体部位 泌尿系统 中枢神经系统 腹腔 呼吸系统 血流 常见念珠菌 检出率9 病死亡39 2 常见隐球菌 占真菌性中枢神经系统感染的67 84 曲霉菌占37 9 念珠菌占34 2 隐球菌占15 6 多见念珠菌 念珠菌尿 10 15 ICU念珠菌尿为19 44 均为念珠菌 白念占64 抗生素的选择依据 感染部位 抗生素的选择依据 病人状态 病人状态 吸入性肺炎 社区获得性肺炎特殊患者医疗机构相关性肺炎 医院获得性肺炎 CAP 酗酒 糖尿病 HCAP HAP 肺炎链球菌金葡菌金葡菌消化球菌肺炎克雷伯杆菌铜绿假单孢菌消化链球菌大肠埃希氏菌属肺炎克雷伯杆菌衣原体厌氧菌大肠埃希氏菌属支原体肠杆菌属细菌厌氧菌 MaryAnneKoda Kimble etal AppliedTherapeutics TheClinicalUseofDrugs 2005 CAPHAP患者数5447厌氧菌32 59 8 18 需氧菌5 10 17 36 混合菌17 31 22 47 MaryAnneKoda Kimble etal AppliedTherapeutics TheClinicalUseofDrugs 2005 病人状态 吸入性肺炎 抗生素的选择依据 感染时间 链球菌 消化链球菌 肺炎克累伯 大肠埃希菌 嗜麦芽窄食假单胞菌 GuidelinesforHAP SeminRespirCritCareMed2002 23 457 早期中期晚期 入院天数 135101520 甲氧西林敏感性金葡菌 MSSA 甲氧西林耐药性金葡菌 MRSA 流感杆菌 肠杆菌属 铜绿假单孢菌 不动杆菌属 HAP VAP的临床分离菌特点 抗生素的选择依据 耐药菌感染高危因素 住院时间长 10d 入住ICU 4d 生理屏障破坏 包括各种插管 切开和引流 机械通气 尤其是有创机械通气 近期接受过抗菌药物治疗 一个月内 耐药菌定植免疫抑制 脏器 骨髓移植 接受放化疗 酗酒误吸高龄 70岁 长期住养老院 氨基甙类 肾及神经系统毒性 氯霉素 造血系统毒性 糖肽类 磺胺药 肾脏损害 抗生素 菌群失调 抗生素性腹泻 真菌感染 碳青霉烯类最常见 其次为头孢类和喹诺酮类 抗生素的选择依据 药物毒性 浓度 mg L 时间 h 0 Cmin Trough Cmax Peak MIC AUC MIC T MIC 时间依赖型 浓度依赖型 AUC MIC AUIC 抗生素的选择 药物的PD PK 骨组织中浓度较高药物 氯霉素 洁霉素 林可霉素 磷霉素 喹诺酮类 可用于骨及关节的感染 血脑屏障穿透性较好药物 氯霉素 磺胺嘧啶 青霉素 氨苄青霉素 异烟肼 伏立康唑 氟康唑 甲硝唑 可用于颅内感染 透过胎盘较强的药物 氨苄青霉素 氯霉素 青霉素类 磺胺类 四环素类 可用于子宫及附件感染 抗生素的PD PK 体内分布 主要经泌尿系排泄的药物 磺胺类 喹诺酮类以及氟康唑等 泌尿系感染时可以选择 主要经胆系排泄的药物 红霉素 林可霉素 利福平 头孢唑酮 头孢三嗪 青霉素类以及氨基甙类等 可用于胆系的感染 抗生素的PD PK 排泄途径 口服吸收生物利用度较高的抗生素 氯霉素 氯林可霉素 头孢唑啉 头孢立新 阿莫西林 利福平 伏立康唑 氟康唑等 口服吸收生物利用度较低的抗生素 氨基甙类 大多数头孢菌素类 万古霉素 伊曲康唑胶囊 抗生素的PD PK 口服吸收生物利用度 抗生素的联合治疗 抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估 对于存在MDR感染危险因素患者 选择恰当的联合治疗方案 可使经验性治疗的有效率达到80 95 抗生素的合理应用 联合治疗 不同抗生素的联合方案 内酰胺类氟喹诺酮类 氨基糖苷类多粘菌素类 四环素类氯霉素类大环内酯类 磺胺类环丝氨酸 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 慢效抑菌剂 常可获得协同作用 可能导致第一类药物活性减弱 1 2 3 4 可获得累加或协同作用 常可获得累加作用 可产生累加作用 25 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 111 114 联合治疗时对抗生素的要求 4 抗菌谱应恰当 对严重感染应考虑广覆盖 以最大限度的降低感染对患者的生命威胁 1 2 3 联合应用的两种抗生素 其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性 另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者 病原菌对两者无交叉耐药性 体外试验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性 包括吸收 分布 排泄等 以利于两者在体内发挥协同作用 泛耐G 和耐碳青霉烯细菌感染时抗生素的应用 SIRSSepsis 凝血 感染 单用抗生素不能阻断感染的发展 抗生素 拮抗内毒素抑制炎症反应调节免疫功能改善凝血功能保护组织器官 乌司他丁血液净化 乌司他丁治疗脓毒症机制 膜结构稳定剂 水解酶抑制剂 急性循环障碍 严重感染 急性肺损伤 严重创伤 大型手术 急性胰腺炎 MODS 阻断 乌司他丁 抑制多种蛋白 糖 脂类水解酶抑制炎性介质过度释放改善微循环 改善组织灌注 血液净化治疗脓毒症机制 对流和吸附作用 清除炎性介质和代谢产物 降低体温 减少氧耗 改善血流动力学 调节容量平衡 改善心功能 纠正酸碱失衡 尤其是乳酸性酸中毒 改善微循环 减少血管外肺水改善组织供氧 抗生素的联合治疗 抗生素的合理应用 抗生素的选择 抗生素合理应用的基本理念 抗生素的疗效评估 初始治疗后48 72h应对病情和诊断进行评价 有效治疗反应首先表现为体温下降 一般情况