第十一章吩噻嗪类抗精神病药物分析

第十一章吩噻嗪类药物的分析 第一节基本结构与主要性质 一 基本结构 H Cl CF3 COCH3 SCH3 烃胺基 哌嗪 哌啶衍生物 盐酸丙嗪 PromazineHydrochloride 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride 盐酸异丙嗪 PromethazineHydrochloride 奋乃静 Perphenazine 盐酸氟奋乃静 FluphenazineHydrochloride 盐酸三氟拉嗪 TrifluoperazineHydrochloride 盐酸硫利达嗪 ThioridazineHydrochloride 1 弱碱性 二 主要理化性质 2 易氧化性二价硫易氧化 遇H2SO4 HNO3 FeCl3 H2O2等被氧化为砜或亚砜 PdCl2 2 红色 3 与金属离子配合呈色可与Pd2 形成配位化合物 其氧化产物则无此反应 鉴别 含量测定 4 UV吸收光谱特征UV 两个杂原子多环共轭 有三个吸收峰 205nm 254nm 300nm 两个谷 220nm 280nm 2 10位上的取代基可引起最大吸收峰的位移 如 2位被 Cl CF3 SCH3取代红移 药物名称溶剂浓度 g ml max nm AE1 1cm盐酸氯丙嗪盐酸 9 1000 52540 46890 960306 盐酸异丙嗪盐酸 0 01mol L 6249 883 937奋乃静无水乙醇72580 65 癸氟奋乃静乙醇10260 盐酸氟奋乃静盐酸 9 1000 10260 630 700盐酸三氟拉嗪盐酸 1 20 10256 630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315 UV法鉴别 5位 S 被氧化为砜或亚砜后 UV出现四个吸收峰 氯丙嗪及其氧化物的UV吸收图 a一氧化物b二氧化物c氯丙嗪 5 IR 取代基R和R 不同 则可产生不同的红外光谱 第二节鉴别试验 一 化学法 一 与生物碱沉淀剂的反应 二 氧化显色反应 药物名称H2SO4HNO3H2O2盐酸氯丙嗪 显红色 渐变淡黄色 盐酸异丙嗪显樱桃红色 放置生成红色沉淀 加热即溶解 后颜色渐变深溶液由红色转变为橙黄色奋乃静 显深红色 放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色 温热 后变成红褐色盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀 放 置后 红色变深 加热后变黄色盐酸硫利达嗪显蓝色 常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应 四 含卤素取代基的反应 癸氟奋乃静 酸性茜素锆试液 黄色 红色 如 氟奋乃静等含氟有机药物 三 与钯离子配合呈色反应 五 氯化物的鉴别反应 本类药物的盐酸盐及其制剂盐酸氯丙嗪 糖衣 片鉴别 ChP 二 光谱法 一 IR 二 UV 一 TLC 二 HPLC 三 色谱法 四 其他方法 测定熔点 1 合成工艺 HCl CH3COCH3 第三节有关物质检查 盐酸异丙嗪 2 杂质的来源 H2O 发生副反应与吩噻嗪缩合 异丙美沙嗪 OH 2 二甲氨基 1 丙醇 1 二甲氨基 2 氯丙烷 盐酸异丙嗪主要有 异丙美沙嗪 吩噻嗪母核及结构不清的分解产物 TLC 主成分自身对照法 有关物质主要来源于合成过程中的副反应产物 供 10mg ml 对1 0 15mg ml 对2 0 05mg ml 展开剂 己烷 丙酮 二乙胺 8 5 1 0 5 3 检查方法 注意点 检查应在避光条件下操作 溶液应临用时配制 TLC 高低浓度对比法 GF254 酸碱滴定法分光光度法HPLCLC MS 第四节含量测定 一 酸碱滴定法 一 非水溶液滴定法 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 BH A HClO4 BH ClO4 HA 有机弱碱盐 被置换出的弱酸 因此 要根据不同情况采用相应测定件 供试品 冰醋酸 10ml 30ml 结果 HClO4滴定 空白试验校正 8ml 一般方法 1 适用范围 pKb 8的有机碱及其盐 对碱性较弱的杂环类药物 只要选择合适的溶剂 滴定剂和终点指示的方法 可使pKb为8 13的弱碱性药物采用本法滴定 pKb为8 10时 冰醋酸 pKb为10 12时 冰醋酸 醋酐 pKb 12 醋酐 问题讨论 2 酸根的影响 在醋酸介质中的酸性以下列排序递减 高氯酸 氢溴酸 硫酸 盐酸 硝酸 磷酸 有机酸若置换出的HA酸性较强 需加Hg Ac 2 冰HAc消除干扰 2B HX Hg Ac 2 2B HAc HgX2量不足终点不明显 结果偏低 过量 1 3倍 不影响测定结果 3 滴定剂的稳定性若滴定供试品与标定HClO4溶液时温差未超过10 HClO4浓度需用公式校正 超过10 重新标定 4 终点指示方法电位法 指示剂法结晶紫 紫 蓝紫 蓝绿 绿 黄碱性区酸性区5 其他干扰对于杂环碱性药物制剂 经碱化处理 有机溶剂提取分离出有机碱后 再用HClO4滴定 吩噻嗪类 喹啉类 托烷类滴定前需先加入过量的醋酸汞 冰醋酸溶液 2 卤酸盐类药物 二 乙醇 水溶液中的氢氧化钠滴定法 第一个等当点H Cl NaOH H2O NaCl第二个等当点BH Cl NaOH B H2O NaCl 一 直接法供试品直接溶于适当溶剂中即可测定 二 分光光度法 奥沙西泮原料药 229nm 对照品比较法 盐酸异丙嗪片 254nm E1 1cm 910 盐酸异丙嗪注射液 306nm E1 1cm 115 二 提取后分光光度法 盐酸异丙嗪注射液 USP 盐酸异丙嗪 氨水碱化 异丙嗪 乙醚提取 乙醚层 盐酸提取 盐酸异丙嗪 max301nm处测定A USP 盐酸氯丙嗪注射液 主要用来校正样品中氧化物对测定的干扰 测定原理 254 277氯丙嗪A氯1A氯2氧化物A254 A277 三 萃取 双波长分光光度法 盐酸氟奋乃静片的含量测定抗氧剂的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线 不干扰盐酸氟奋乃静的测定 供试品 在230 300nm记录二阶导数吸收光谱 量取