第二章中枢药物第三节抗精神病药第4讲

1 第二章中枢神经系统药物 第三节抗精神病药Antipsychotics 2 抗精神失常药 是用以治疗精神疾病的一类药物 抗精神失常药 分四类 抗精神病药 抗忧郁药 抗躁狂症 抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德 精神分裂症 3 青少年精神病现状 全世界每40秒自杀1人我国青少年精神疾病患病率已经超过国际15 20 的平均水平 3000多万人受各种情绪障碍困扰 留守儿童 单亲儿童 独生子女的心理 行为问题尤其突显 4 导致青少年精神病病因 学习和就业压力大留守儿童和单亲儿童缺少亲情独生子女受到溺爱与过分管教沉湎于虚拟世界上网成瘾家长无视孩子精神疾病的存在 5 沟通理解关爱 心理和谐健康10月10日 6 抗精神病药不影响意识控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状激活精神 改善退缩 淡漠等 强安定药 神经阻滞药 抗精神分裂症药 7 抗精神病药药物特点 具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静 而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性 8 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 作用机制 9 吩噻嗪类噻吨类 硫杂蒽类 二苯氮卓类丁酰苯类其它类 化学结构分类 1 2 3 4 通称三环类 10 本节主要授课内容 盐酸氯丙嗪氯氮平 11 结构和命名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐2 Chloro N N dimethyl 10H henothazine 10 propanamine 1 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride 3 又名 冬眠灵氯普吗嗪 12 母环吩噻嗪的基本结构两个苯环 并噻嗪环 三个环不在同一平面上 二个苯环沿N S轴折叠形成平面角 1 盐酸氯丙嗪 13 发现 在使用抗组胺药异丙嗪的过程中 发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 1 盐酸氯丙嗪 14 研究构效关系发现Chlorpromazine 1952 具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域 发现 1 盐酸氯丙嗪 15 有引湿性 水溶液显酸性反应溶于水 乙醇或氯仿 在乙醚和苯中不溶苯并噻嗪母环 易氧化 见光易变色 注射液在日光作用下变质 pH值下降 渐变红色部分病人用药后发生严重的光化毒反应 理化性质 1 盐酸氯丙嗪 16 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等 预防光化毒 17 鉴别反应 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 这是吩噻嗪类化合物的共有反应 深红色 1 盐酸氯丙嗪 18 与三氯化铁试液作用显稳定的红色苦味酸盐结晶 熔点mp 175 179 鉴别反应 1 盐酸氯丙嗪 19 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化 苯核羟化 侧链去N 甲基和侧链的氧化等 体内代谢 氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出 1 盐酸氯丙嗪 20 多方面的药理作用 安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐 强化麻醉及人工冬眠等 临床应用 大剂量 1 盐酸氯丙嗪 21 盐酸氯丙嗪合成 间氯苯胺 高温脱羧 与硫熔融环合 3 N N 二甲基 3 氯丙胺 2 氯 吩噻嗪母环 邻氯苯甲酸 氯丙嗪 氯丙嗪盐酸盐 酸化 母核 侧链 缩合 22 2位氯原子可引起分子的不对称性 失去氯无抗精神病作用 1 盐酸氯丙嗪 构效关系 2 5 10 酰基 二甲基磺酰胺基 23 氯丙嗪的结构改造 增强6 10倍 乙酰丙嗪 奋乃静 氟奋乃静 三氟拉嗪 哌泊塞嗪 美索达嗪 在氯丙嗪10位 2位侧链上进行结构改造 得系列药 24 氟奋乃静长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 前药 改变脂溶性 延长作用时间 供肌注适用于拒服药 以及需长期治疗的患者 体内吸收减慢 水解成原药速度也减慢 25 结构特点 属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限 2 氯氮平 Clozapine 化学命名 8 氯 11 4 甲基 1 哌嗪基 5H 二苯并 b e 1 4 二氮杂卓 8 Chloro 11 4 methyl 1 piperazinyl 5H dibenzo b e 1 4 diazepine 10 b a e 1 4 11 1 4 6 2 4 5 6 8 在氯仿中易溶 溶于乙醇 水中几乎不溶 26 2 氯氮平 临床作用 广谱抗精神病药 作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效 27 2 氯氮平 作用靶点 可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱 28 2 氯氮平 治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性 29 2 氯氮平 药物代谢 口服吸收好 肝脏首过代谢生物利用度50 经N 氧化 N 去甲基 去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿 粪便中排出仅5 以原药排出 30 代谢途径 氯氮平 31 集中在2 5 8位的取代结构改造得到一系列常用药物 2 氯氮平 构效关系 改造后的典型药 XRR1R2洛沙平 O Cl H CH3氯噻平 S Cl H CH3阿莫沙平 O Cl H H 32 2 氯氮平 研究目标 分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用 锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 33 非经典的抗精神病药 利培酮 奥氮平 34 1 氯丙嗪英文名称 结构及特点 理化性质 鉴别反应 化学合成 体内代谢及用途 2 氯氮平的英文名称 结构特点 理化性质 体内代谢及毒性 临床应用 学习要求 35 习题 单项选择题 1 盐酸氯丙嗪不具备的性质是 A 溶于水 乙醇或氯仿B 含有易氧化的吩嗪嗪母环C 遇硝酸后显红色D 与三氧化铁试液作用 显兰紫色E 在强烈日光照射下 发生严重的光化毒反应 第二章中枢神经系统药物 第三节抗精神病药 D 36 习题 单项选择题 2 盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为A N 氧化B 硫原子氧化C 苯环羟基化D 脱氯原子E 侧链去N 甲基 第二