第三十五章肾上腺皮质激激素类

定义 种类 熟悉 分泌调节 熟悉 结构及构效关系 了解 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素 盐皮质激素 自学 促皮质激素及皮质激素抑制药 自学 第35章肾上腺皮质激素类药P347 髄質 髓质 盐皮质激素 性激素 糖皮质激素 肾上腺皮质激素种类及定义 醛固酮去氧皮质酮 氢化可的松可的松 由肾上腺皮质分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称 2 分泌调节 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质轴醛固酮还受RAS的调节 GCs分泌具有昼夜节律性每日上午8 10时分泌高峰午夜12时为低潮由ACTH昼夜节律所引起 Question了解其节律性对制订GCs的给药方案有什么指导意义 3 肾上腺皮质激素的结构 基本结构 甾体 Steroids C3的酮基C4 5的双键C20的羰基 维持生理功能必需基团 第一节糖皮质激素 glucocorticoids GCs 分类 了解 体内过程 熟悉 药理作用及作用机制 掌握 熟悉 临床应用 掌握 不良反应 掌握 禁忌证 掌握 用法与疗程 掌握 按来源 天然 可的松 氢化可的松 人工合成 泼尼松 强的松 泼尼松龙 强的松龙 地塞米松 曲安西龙 倍他米松 氟轻松等按t1 2短效t1 236h 地塞米松 倍他米松 分类 P349表中分类 体内过程 吸收口服 注射均可吸收 局部用药过量可致全身作用 分布 血浆蛋白结合率高 90 80 与CBG结合 雌激素促进CBG合成 CBG在肝合成 肝肾疾病时 血中游离型药物增加 10 与白蛋白结合 妊娠及雌激素治疗患者CBG 游离型药物 ACTH 游离型药物恢复正常 Question1 提示什么 Question2 妊娠期用GCs疗效 3 是否需要改变给药剂量 代谢主要在肝代谢 肝药酶诱导剂 甲亢 可的松泼泥松 肝转化 才具有生物效应 GCS代谢 肝不良 GCS代谢 t1 2 氢化可的松泼泥松龙 肾功能不良 排泄 t1 2 排泄主要经肾排泄 Question4 根据GCs的消除情况 临床应用GCs应注意什么 体内过程 summary 肝功能不良 与酶诱导剂联合甲亢 选药 氢化可的松泼泥松龙 肾功能不良 CBG 游离GCs t1 2 减量 增量 超生理剂量 药理剂量 影响物质代谢抗炎 免疫抑制等药理作用 作用及机制 生理剂量 主要影响物质代谢 维持机体自身稳定 GCs作用广泛而复杂 且随剂量不同而异 生理量 对物质代谢及水盐代谢的影响 2 蛋白质代谢 促进分解 抑制合成 药理剂量 1 糖代谢 维持正常血糖水平 生理剂量 药理剂量 长期用 负氮平衡 蛋白分解 尿氮排泄 蛋白质分解 蛋白质合成 儿童生长减慢肌肉萎缩无力皮肤变薄骨质疏松伤口愈合不良 长期用药须合用蛋白质同化类激素 减慢葡萄糖的氧化分解减少组织对葡萄的利用 促进糖异性 3 脂肪代谢 短期使用 无明显影响 过量 大剂量长期 促进分解抑制合成 激活四肢皮下脂酶 脂肪重新分布 FAA TC AS 高血压 酮症酸中毒 四肢消瘦 四肢皮下脂肪减少 面 颈 上胸部背 腹及臀部 向心性肥胖 4 核酸代谢GCS对各种代谢的影响主要是通过影响敏感组织中核酸代谢来实现的 5 对水盐代谢的影响 弱的保钠排钾作用 利尿作用 肾小球滤过率 拮抗ADH 肾小管重吸收水 长期用药或过量 骨质脱钙 减少小肠对钙的吸收 抑制肾小管对钙的重吸收 生理剂量 弱 水钠潴留 高血压 排钾过多 低血钾 相互抵消 脂肪 蛋白 糖 影响小 高血糖 summary 儿童生长减慢肌肉萎缩无力皮肤变薄骨质疏松伤口愈合不良 向心性肥胖AS 高血压酮症酸中毒 维持血糖水平 维持负氮平衡 生理剂量 药理剂量 水盐代谢 保钠排钾利尿 高血压低血钾 通过允许作用 增强机体的应激能力 允许作用 permissiveaction 定义 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 基因效应 非基因效应 快速效应 3 机制 2 注意 1 特点 强大 抗炎不抗菌 非特异性抗炎作用 炎症的各个阶段均有效 炎症反应是机体的一种防御反应炎症后期更是组织修复的重要过程若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟 CBG 皮质激素转运球蛋白S 糖皮质激素GR 糖皮质激素受体 GRE 糖皮质激素R反应元件Ngre 负性糖皮质激素R反应元件HSP 热休克蛋白 G GR G GR GRE nGRE 基因转录 介质相关蛋白 入核 G GR 炎症抑制蛋白 脂皮素1 生成 PLA2 炎性介质PGE2PGI2LTB4 iNOSCOX 2 NOPGE2 PGI2 诱导 细胞因子及其活性 粘附分子及其活性 诱导炎性细胞凋亡 抗炎作用 以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的免疫反应 病理性免疫反应 变态反应 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫是机体的一种保护性反应 机体抵抗力降低 通过识别 排除病原体和抗原性异物 达到维护机体的生理平衡和内环境稳定 GCs免疫抑制作用 GCs抑制 变态反应 对机体有利否 型 过敏反应 特异性抗体介导 特异性致敏T细胞介导 型 迟发型超敏反应 型 型 变态反应 T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要的作用 GCs 抑制T细胞致敏 抑制排斥反应 不能抑制 自身免疫性疾病是机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞 破坏 损伤自身的组织和细胞成分 导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病 抑制肥大细胞脱颗粒 减少过敏介质释放 Ab生成 抗过敏 抑制T细胞致敏 抑制自身免疫性疾病 免疫抑制作用 特点 降低机体抵抗力 抑制T细胞致敏 抑制T细胞介导的迟发型超敏反应 抑制移植排斥反应 不能使正常人淋巴C溶解不能使IG合成减少及补体生成减少不能抑制特异性Ab生成 人的敏感性较差 注意 免疫抑制作用因动物种属不同而不同 抑制T细胞致敏 对自身免疫疾病亦有一定抑制作用 免疫抑制作用与抗过敏作用 抗过敏作用GCS能抑制肥大细胞脱颗粒反应 过敏介质释放 抗毒作用 抗休克作用 超大剂量 加强心肌收缩力 增加心输出量 抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力 但不能中合细菌内毒素 迅速缓解细胞内毒素导致的中毒症状 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性 使痉挛血管扩张 改善微循环 稳定溶酶体膜 减少MDF释放 从而减轻由MDF所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩 抑制某些炎性因子的产生 减轻全身炎症反应综合征及组织损伤 微循环血流动力学恢复正常 与抗毒作用有关 提高机体对细菌内毒素的耐受力 改善一系列毒血症状 及 抗休克作用 超大剂量 其它 1 退热作用 降低体温中枢对致热原的敏感性 稳定溶酶体膜 内源性致热原的释放 2 血液及造血系统 RBC HB PL及纤维蛋白原 凝血时间缩短 WBC 游走 吞噬及消化功能 对炎症区的浸润与吞噬活动 淋巴组织 药物可减少淋巴细胞数量 动物种属差异 肾上腺皮质功能减退者 淋巴组织增生 淋巴细胞数量增加肾上腺皮质功能亢进者 淋巴细胞数量减少 淋巴组织萎缩 临床可见 NS兴奋性 欣快 激动 失眠 诱发精神失常 3 消化系统 书上没有 胃酸 胃蛋白酶的分泌 胃液总量分泌 胃粘膜的抵抗力 诱发或加重溃疡 4 中枢作用 其它 降低大脑的电兴奋阈 癫痫发作 大剂量可致儿童惊厥 5 骨骼 抑制蛋白合成 长期大剂量GCs 抑制成骨细胞活力 骨中胶原合成 骨胶原分解 骨基质分解 钙磷利用 排泄 骨质形成发生障碍 骨质疏松 脊椎骨 腰痛 压缩性骨折 促进蛋白分解 其它 6 心血管系统 高血脂 AS 高血压 Summary 1 只有药理剂量才有的效应 四抗五影响 抗炎 抗免疫 抗毒 抗休克 血液及造血系统消化系统中枢心血管系统骨骼 2 生理和药理剂量均有的效应 物质代谢和水盐类代谢 根据药理学最常用的学习记忆方法 推理法 利用GCs的作用推其 临床应用 不良反应及禁忌症 糖 脂肪 蛋白 向心性肥胖 高血糖 儿童生长减慢骨质疏松 肌肉萎缩伤口愈合延迟等 物质代谢 水盐代谢 高血压低血钾 允许作用 抗炎抗毒抗休克抗免疫 提高机体对应激的耐受力 治疗严重感染和炎症 治疗休克 治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病 四抗 五影响 血液及造血系统消化系统中枢心血管系统骨骼 治疗血液病 诱发或加重溃疡 诱发神经失常 癫痫发作 高热儿童惊厥 骨质疏松 脊椎骨 高血压 高血脂 AS 替代治疗 小剂量 大剂量 诱发或加重感染 临床应用 1 严重感染或炎症2 自身免疫性疾病和过敏性疾病3 休克4 血液病5 局部应用6 替代疗法 目的 提高机体对有害刺激的耐受力减轻中毒症状 1 严重感染或炎症 严重的急性感染 适应症 细菌感染如 中毒性菌痢 暴发性流脑 败血症结核性脑 胸及腹膜炎 胸包炎等 注意 与足量有效的抗菌药联用病毒性感染一般不用以渗出为主的结核病适宜小剂量 中毒性感染或同时伴有休克 使患者渡过危险期 细菌感染 大剂量 短疗程突击疗法结核杆菌感染 小剂量 短疗程 用法 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 目的 减少炎性渗出 防止粘连及疤痕形成 人体重要器官的炎症如结核性脑膜炎 脑炎 心包炎炎症损伤或恢复时产生的粘连和瘢痕 尤其是重要部位 如风湿性心瓣膜炎 损伤性关节炎 睾丸炎及烧伤后的疤痕挛缩 非特异性眼炎 虹 角膜炎 视神经 视网膜炎 适应证 注意 用药早 角膜溃疡者禁用 1 严重感染或炎症 2 自身免疫性疾病 器官移植后的排斥反应及过敏性疾病 自身免疫性疾病 注意 适应证 风湿 类风湿性关节炎肾病综合征等 对过敏性疾病目的 抑制抗原抗体反应引起的组织损伤和炎症过程 注意 只能缓解症状 不能根治 停药后易复发仅为次选 一般作为辅助用药多发性皮肌炎 首选GCs只能缓解症状 不能根治 停药后易复发不宜单用 异体器官移植后的排斥反应术前1 2天开始 泼尼松口服 100mg 日 术后第一周 改为60mg 日 以后逐渐减量已发生排斥反应者 大剂量氢化可的松静脉滴注 2 自身免疫性疾病 器官移植后的排斥反应及过敏性疾病 适应证 各种休克 过敏性休克糖皮质激素是次选药 可与首选药肾上腺素合用 低血容量休克补液补电解质或输血效果不佳者 超大剂量 3 休克 大剂量 短疗程 与足量有效抗菌药合用 Why 早期 大剂量 短疗程 3天 抗菌药用药后开始应用 抗菌药停药前停药并用氢氧化铝凝胶等 注意 感染中毒性休克 治疗原因 抗休克作用 急性淋巴细胞性白血病 与抗肿瘤药联合 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜 5 局部应用 可用于治疗接触性皮炎 湿疹等 停药后易复发 6 替代疗法 用法 小剂量 糖皮质激素和盐皮质激素交替用 急慢性肾上腺皮质功能不全症 肾上腺危象 脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切除 适应症 4 血液病 临床应用 诱发或加重感染消化系统并发症医源性肾上腺皮质功能亢进心血管系统并发症骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合延迟等其它 不良反应 诱发或加重感染 炎症反应是机体的防御机能 滥用GCS致防御力 GCs抑制机体免疫功能 防御力 消化系统并发症 胃酸 胃蛋白酶分泌 胃液分泌 胃粘膜的抵抗力 诱发或加剧胃十二指肠溃疡甚至致消化道出血或穿孔 注意 一般感染性疾病不宜用GCs对机体抵抗力已下降的疾病不宜应用GCs 长期大量应用所致不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 雄激素样作用 多毛 痤疮 物质代谢紊乱 水盐代谢紊乱 糖代谢 脂质代谢 蛋白代谢 高血糖 柯兴综合症高血脂 AS高胆固醇血症 皮肤变薄肌肉萎缩伤口愈合延迟骨质疏松 潴钠排钾 水肿低血钾高血压 原因 临床表现 抗高血压药 降糖药 补钾低盐 低糖 高蛋白饮食 处理 长期大量应用所致不良反应 高血压 动脉粥样硬化 心血管系统 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合延迟等 其它 诱发癫痫或精神病 小儿惊厥等 类固醇性糖尿病此类糖尿病对一般的降糖药效果较差 注意 新近手术 骨折 创伤修复期不宜用GCs 原因 蛋白分解 合成 钙 磷排泄 长期大量应用所致不良反应 2 停药反应 原因 预防 缓慢停药停药后连续用ACTH一周停药1年内若有应激情况 应给予足量GCs 医源性肾上腺皮质功能不全 突然停药 外源性GCs 表现 恶心 呕吐 肌无力 低血糖 低BP等 长期应用GCs 反馈性抑制垂体致ACTH分泌 内源性GCs 停药症状 长期用药后 患者对GCs形成依赖性或症状未完全控制时 突然停药或减量过快 出现与原有疾病无关的症状 如肌痛 乏力 发热 情绪低沉等 反跳现象与停药症状 反跳现象 长期用药后 患者对GCs形成依赖性或症状未完全控制时 突然停药或减量过快 致原病复发或加重 2 停药反应 禁忌证 肾上腺皮质功能亢进抗菌药不能控制的感染等活动性消化性溃疡严重高血压 糖尿病 孕妇骨折 创伤修复期严重精神