第16章肝生物化学

第十六章肝的生物化学 南阳医学高等专科学校尹永英 学习目标 1 掌握 生物转化的概念 意义 胆色素概念及其代谢 2 熟悉 肝在物质代谢中的主要作用 生物转化作用的基本类型 影响生物转化作用的因素 胆汁酸代谢 3 了解 胆色素代谢与黄疸4 运用肝在物质代谢及分泌 排泄和生物转化等功能进行实际应用并依此解释生活现象和临床实际 能与患者及家属进行沟通 开展健康教育 能与相关医务人员进行专业交流 能开展农村社区的健康检查 慢性病管理 疾病预防等卫生工作 帮助和指导患者进行康复锻炼 5 培养学生具有诚实守信 严谨认真的工作态度 仁爱公义 珍爱生命无私奉献的职业道德和职业素养 第十六章肝的生物化学 第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用第三节胆汁酸代谢第四节胆色素代谢与黄疸 肝是人体最重要的代谢器官之一 是物质代谢的中枢 同时还具有分泌 排泄 解毒和对非营养性物质和药物进行代谢转化的功能 肝复杂的功能是由其独有的形态结构和化学组成特点所决定的 引言 人体内的 化工厂 第一节 肝在物质代谢中的作用 第一节肝在物质代谢中的作用 一 肝在三大营养物质代谢中的作用 二 肝在维生素 激素代谢中的作用 一 肝在糖代谢中的作用 一 肝在三大营养物质代谢中的作用 肝是调节血糖浓度最主要的器官 饱食状态肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解 饥饿状态以糖异生为主 脂肪动员 酮体合成 节约葡萄糖 二 肝在脂类代谢中的作用 肝是氧化分解脂肪酸的主要器官 肝在胆固醇代谢中起中心作用 肝是人体内生成酮体的唯一器官 肝也是合成甘油磷脂 VLDL HDL以及LDL降解的主要器官 肝细胞分泌的胆汁酸是脂类物质及脂溶性维生素的消化 吸收所必需 在脂类的消化 吸收 合成 分解与运输均具有重要作用 三 肝在蛋白质代谢中的代谢 在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外 清除血浆蛋白质 清蛋白除外 在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基 脱羧基 脱硫 转甲基等 支链氨基酸除外 清除血氨及胺类 合成尿素 清 球比与肝病关系人体血浆蛋白总浓度约为60 80g L 临床常采用简单快速的醋酸纤维素薄膜电泳法 将血浆蛋白分为五个区带 A 1球蛋白 2球蛋白 球蛋白和 球蛋白 其中A含量最多为40 55g L 球蛋白G含量为20 30g L 两者比值为A G 1 5 2 5 1 当肝功受损时 肝细胞合成蛋白质的能力下降 尤其表现为清蛋白减少 致使清 球 A G 比值下降甚至导致 这种变化可作为临床慢性肝病的诊断指标之一 知识拓展 一 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活体内许多激素发挥作用后主要在肝进行代谢转变 使其生物活性减弱或丧失的过程 主要方式 生物转化 二 肝在激素和维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA E K和B12的主要储存场所维生素的转化VitD3 25 OH VitD3水溶性维生素 辅酶的组成成分 肝在维生素的吸收 贮存及转化等方面发挥重要作用 二 肝在维生素代谢中作用 肝掌 蜘蛛痣与肝病人体性器官分泌的雌激素 发挥作用后必经肝代谢而灭活 当肝细胞出现急慢性疾病时 对雌激素的灭活能力明显下降 致使这些激素在体内大量堆积 雌激素升高可引起体内小动脉扩张 蜘蛛痣就是皮肤黏膜上的小动脉扩张的结果 由于小动脉扩张后酷似蜘蛛网 用铅笔尖压住 蜘蛛体 网状形态立即消失 故称蜘蛛痣 此痣小如小米粒 大的约有2 3厘米 数量少的1 2个 多则数百个 多见于胸部以上 面颈等部位 肝掌的发生原因与蜘蛛痣一样 它主要是在手掌的大 小鱼际及手指掌面 手指基部呈现出粉红色 融合或未融合 胭脂样斑点 压之退色 如仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉 即所谓的肝掌 知识拓展 案例病人 39岁 女 饥饿时 常出现四肢发抖 心慌 出冷汗的症状 进食后缓解 经查 血常规正常 血清ALT20个单位 血清总蛋白 T 为65g L 其中清蛋白 A 30g L 球蛋白 G 35g L A G 1 经保肝治疗两周后 症状彻底消失 查肝功 ALT20单位 T为70g L A50g L G28g L A G 1 5请分析 1 用肝在糖代谢中的作用解释患者症状 2 请解释治疗后的血清蛋白的变化 案例分析 分析1 饥饿时 血糖主要依靠肝糖原分解与肝的糖异生作用来维持稳定 当肝功受损时 肝糖原分解与糖异生发生障碍 使血糖得不到补充 导致大脑等组织能量供应障碍 因此出现上述症状 2 肝是合成和分泌血浆蛋白的主要器官 当肝功受损时 清蛋白会显著减少 致使A G比值下降 经保肝治疗后 肝功得以恢复 清蛋白生成增加 使A G比值正常 案例分析 第二节 肝的生物转化作用 一 生物转化的概念与意义 二 生物转化的反应类型 第二节肝的生物转化作用 三 影响生物转化的因素 非营养物质在体内的代谢转变过程 非营养物质 生物转化的主要场所 肝在肺 肾 胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 一 生物转化的概念与意义 一 概念 对体内的非营养物质进行转化 使其灭活或解毒 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加 易于排出体外 肝的生物转化作用 解毒作用 二 意义 第一相反应 氧化 还原 水解等 第二相反应 结合反应 二 生物转化反应的主要类型 1 氧化反应 加单氧酶系微粒体内依赖P450的加单氧酶 由CytP450 NADPH NADPH CytP450还原酶组成 RH O2 NADPH H ROH NADP H2O 催化的主要反应 最为重要的作用是将药物和毒物代谢转化 一 第一相反应 单胺氧化酶系 MAO 存在于线粒体内 可催化胺类生成相应的醛类 脱氢酶系 醇脱氢酶 ADH 和醛脱氢酶 ALDH 分别存在于胞液和线粒体中 催化的主要反应 生物转化与酒精肝肝是乙醇 酒精 代谢的唯一器官 饮酒后 90 以上的乙醇进入肝内代谢 一次过量或长期饮酒 可在肝内代谢产生大量的乙醛 该物质化学性质非常活跃 具有多方毒性 首先是减低肝对脂肪酸的氧化 导致肝细胞膨胀 乃至崩溃 二是对氨基酸代谢干扰 引起肝细胞膜脂质过氧化损害 由于乙醛造成肝内脂酸代谢紊乱 还可导致脂肪肝的形成 知识拓展 2 还原反应 3 水解反应 乙酰水杨酸 水杨酸 乙酸 硝基还原酶类和偶氮还原酶类 二 第二相反应 结合反应 结合对象 凡含有羟基 羧基或氨基的药物 毒物或激素均可发生结合反应 结合剂 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 乙酰基 甲基等物质或基团 1 葡萄糖醛酸结合反应 最多见的结合反应 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 葡萄糖醛酸基的直接供体UDPGA 苯酚 葡萄糖醛酸基转移酶UGT UDP 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 UGT 举例 苯酚 UDP 苯 葡糖醛酸苷 雌酮 2 硫酸结合反应 硫酸供体 3 磷酸腺苷5 磷酸硫酸 PAPS 催化酶 硫酸转移酶 举例 雌酮硫酸酯 3 乙酰基结合反应 异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A 磺胺类药物的代谢磺胺类药物主要在肝中代谢生成乙酰化合物和葡萄糖醛酸苷 两者均无药理作用 主要经肾排泄 多数磺胺类药 特特别是乙酰化代谢物溶解度较低 在酸性尿液中很容易沉淀析出 形成结晶 引起肾毒性 因此为避免发生结晶尿和肾损害 用药时应严格掌握剂量 时间 并同服碳酸氢钠以碱化尿液 并大量饮水以增加尿量 以便将其排出体外 知识拓展 甲基的供体 S 腺苷甲硫氨酸 SAM 4 甲基化反应 该反应由肝细胞液和微粒体中的多种甲基转移酶催化 5 谷胱甘肽结合反应 环氧萘谷胱甘肽S 二氢萘醇谷胱甘肽 酶 谷胱甘肽S转移酶 GST 举例 谷胱甘肽对黄曲霉素B1 环氧化物的转化反应 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合 引起DNA突变 成为原发性肝癌发生的重要危险因素 参与肝生物转化的酶类 酶细胞内定位辅酶或结合供体底物 第一相反应氧化酶类单加氧酶系微粒体NADPH O2脂溶性化合物单胺氧化酶线粒体黄素辅酶各种胺类物质脱氢酶胞液或微粒体NAD 醇或醛还原酶类微粒体NADH或NADPH硝基化合物和偶氮化合物水解酶类胞液或微粒体脂类 酰胺类 糖苷类第二相反应葡糖醛酸转移酶微粒体尿苷二磷酸葡糖含 OH SH和 NH3 醛酸 UDPGA COOH等化合物硫酸基转移酶胞液PAPS醇 酚和芳香族胺类等乙酰基转移酶胞液乙酰CoA芳香胺 胺 氨基酸甲基转移酶胞液与微粒体SAM含 OH SH和 NH3化合物谷胱甘肽转移酶胞液与微粒体谷胱甘肽卤代化合物或环氧化合物酰基转移酶线粒体甘氨酸酰基COA 生物转化作用的特点 反应类型的多样性一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应 产生多种产物 反应的连续性同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应 解毒与致毒的双重性一种物质经过一定的转化后 其毒性可能减弱 解毒 也可能增强 致毒 影响因素 年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物等 三 影响生物转化作用的因素 意义 指导用药 第三节 胆汁酸的代谢 一 胆汁酸的分类 二 胆汁酸的生成 第三节胆汁酸的代谢 三 胆汁酸的肠肝循环 四 胆汁酸的功能 主要有机成分 胆汁酸盐 含量最高 多种酶类等 胆汁 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称 以钠盐或钾盐的形式存在 故又可称胆汁酸盐 或胆盐 一 胆汁酸的分类 鹅脱氧胆酸 1 按结构分 游离胆汁酸 结合胆汁酸 胆酸 牛磺胆酸甘氨胆酸牛黄鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸 2 按来源分 初级胆汁酸次级胆汁酸 结合胆汁酸 鹅脱氧胆酸 胆酸 游离胆汁酸 甘氨胆酸 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 7 羟基脱氧 鹅脱氧胆酸 胆酸 石胆酸 7 羟基脱氧 图 17 4 一 初级胆汁酸的生成部位 肝细胞的胞液和微粒体中原料 胆固醇 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶 胆固醇7 羟化酶 二 胆汁酸的生成 胆固醇 7 羟化酶 限速步骤 7 羟胆固醇 OH 胆酰辅酶A生成 7 羟4胆固烯3酮 7 12 二羟4胆固烯3酮 羟化 7 12 二羟4胆固烯3酮 3 7 12 三羟5 胆烷酸 转位侧链氧化 3 7 12 三羟5 胆烷酸 胆酰辅酶A 链断裂 2CoASH CH3CO SCoA 鹅脱氧胆酰辅酶A生成 7 羟4胆固烯3酮 3 7 二羟5 胆烷酸 转位侧链氧化 3 7 二羟5 胆烷酸 鹅脱氧胆酰辅酶A 链断裂 2HSCoA CH3CO SCoA 胆酰辅酶A 鹅脱氧胆酰辅酶A 甘氨胆酸牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 甘氨酸 甘氨酸 CoASH CoASH CoASH 牛磺酸 牛磺酸 结合性初级胆汁酸 二 次级胆汁酸的生成 部位 小肠下段和大肠过程 胆酸 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸 石胆酸 次级胆汁酸 初级胆汁酸 三 胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸随胆汁排入肠腔发挥作用后 95 以上重吸收经门静脉又回到肝 在肝内转变为结合型胆汁酸 再次经胆道排入肠腔 生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要 胆汁酸肠肝循环的过程 目录 四 胆汁酸的功能 1 促进脂类的消化与吸收立体构型 亲水与疏水两个侧面 2 抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸 卵磷脂与胆固醇的正常比值 10 1 疏水侧 亲水侧 甘氨胆酸的立体构型 胆汁酸与胆结石形成的关系胆结石是一种世界性的常见病多发病 西方发达国家发病率在15 20 我国发病率在7 10 以上 且呈逐渐上升趋势 胆结石的主要成分是胆固醇 胆红素 碳酸盐以及钙 镁 铁等 其中胆固醇和胆红素为主要成分 结石之形成 其外在的原因是胆汁成份的变异 表现为胆汁酸盐含量相对过少 而胆固醇及胆红素等成分过多 胆汁酸盐不足以溶解过多的胆固醇及胆红素 日久胆固醇及胆红素逐渐析出并凝聚成石 而本质的内在原因则是因为肝 胆代谢功能异常甚至紊乱 而导致胆汁在分泌过程中其组分比例失调 同时代谢异常 又进一步影响胆固醇及胆红素在肝肠内的循环代谢与吸收 多余的致石物质逐渐增多 成为结石形成的根本症结 知识拓展 第四节 胆色素代谢与黄疸 一 胆色素的生成与转运 二 胆色素在肝中的代谢 第四节胆色素代谢与黄疸 三 胆红素在肠道中的转变与胆素原的肠肝循环 四 高胆红素血症与黄疸 胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物 包括胆红素 胆绿素 胆素原和胆素等 胆红素来源体内的铁卟啉化合物 血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素 过氧化氢酶及过氧化物酶 约80 来自于衰老红细胞中血红蛋白的分解 生成部位肝 脾 骨髓单核 巨噬细胞系统细胞的微粒体与胞液中 生成过程 氨基酸 胆红素 胆红素的性质 亲脂疏水 对大脑具有毒性作用 一 胆红素的生成与转运 一 胆红素的转运 胆红素的生成过程 目录 二 胆红素的转运 意义增加胆红素在血浆中的溶解度 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 竞争结合剂如磺胺药 水杨酸 胆汁酸等 运输形式胆红素 清蛋白复合体 二 胆红素在肝中的转变 摄取 转化 排泄 一 摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦和肝细胞膜表面进入肝细胞 被运送到 产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素 二 转化 结合反应 酶 葡萄糖醛酸基转移酶催化 胆红素葡糖醛酸二酯的结构 目录 三 排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中 再随胆汁排入肠道 三 胆红素在肠道中的变化和胆素原的肠肝循环 结合胆红素 胆素原 胆素 游离胆红素 胆素原的肠肝循环 肠道中有少量的胆素原可被肠黏膜细胞重吸收 经门静脉入肝 其中大部分再随胆汁排入肠道 形成胆素原的肠肝循环 另一部分则进入体循环经肾脏排泄 胆色素代谢与胆素原的肠肝循环 四 血清胆红素与黄疸 正常血清胆红素浓度1 7 17 mol l 0 1 1mg dl 4 5为游离胆红素 其余为结合胆红素 两种胆红素的区别 黄疸 jaundice 概念胆红素在血中超过正常含量 而导致皮肤黏膜黄染的现象即称之为黄疸 隐性黄疸和显性黄疸 分类 按血清胆红素的来源溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸 是由于红细胞在单核 吞噬细胞系统破坏过多 超过肝细胞的摄取转化和排泄能力 造成血清游离胆红素浓度过高所致 溶血性黄疸 常见原因 恶性疟疾 过敏 蚕豆病 镰性细胞性贫血 某些药物及输血不当等 由于肝细胞破坏 其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致 肝细胞性黄疸 常见原因 病毒性肝炎 肝硬化 中毒性肝炎 肝肿瘤 钩端螺旋体病 败血症等 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻 使胆小管和毛细血管内压力增大破裂 致使结合胆红素逆流入血 造成血清胆红素升高所致 阻塞性黄疸 常见原因 胆管炎症 肿瘤 结石或先天性胆道闭塞等疾病均等 各种黄疸时血 尿 粪中某些指标的改变 案例患者 75岁 男性 曾有慢性肝病史 因感冒咳嗽服药六天 突然出现全身性黄疸和下肢浮肿 入院检查 血清ALT256个单位 CT片可见肝细胞弥漫性损伤 经一个半月保肝和支持疗法 以上症状完全消失 血清ALT和CT检查都恢复正常 试分析 1 用所学知识解释该患者发生黄疸的原因 2 谈谈你对该患者以后用药的建议 分析1 该患者因肝功受损 导致肝摄取 结合 转化及排泄胆红素能力下降 而导致血清胆红素增高而引起黄疸 2 要合理用药 避免产生耐药性 因该病人年龄较大又患有肝病 对药物的摄取 转化功能减弱 易蓄积中毒 故用药时要特别慎重 对磺胺类药物等有机阴离子药物需谨慎使用 案例分析 1 关于结