第16章心力衰竭药物治疗

第十六章心力衰竭的药物治疗 慢性心功能不全药 CHF 是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段 是指在适当的静脉回流下 心脏排出量减少 不能满足外周组织所需的一种病理生理状态 临床症状包括呼吸短促 疲乏 外周水肿或肺水肿等 cardiacoutput CO 3 4 5 5L min 2 5L min以下 心脏能力减损 静脉淤血 动脉灌注不足 病因 基本病因心肌负荷过重心肌病损 心肌炎 心肌梗死 心肌中毒 后负荷过重 瓣膜狭窄 高血压等 前负荷过重 瓣膜关闭不全 心内分流等 诱发因素 在临床上 约90 的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因 一 感染 二 心律失常 三 妊娠和分娩 四 长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 五 其他 换言之 任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因 表3 1980 1990 2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布 不同病因在3个年度住院患者中的构成比 1980年1990年2000年 风湿性瓣膜病46 824 2 8 9 冠心病31 140 655 7高血压8 510 313 9 扩张型心肌病6 06 97 5其他7 618 014 0 注 与1980年比较 P 0 0001 与1990年比较 P 0 0001 P 0 04 表6Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率 诊断后男性女性 2年37 33 6年82 67 临床表现 左心症状 呼吸困难 咳嗽咳粉红色泡沫痰 右心 体征 肝大水肿颈静脉怒张 食欲不振 恶心 腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征 全心左心衰 右心衰 阶段A 有心力衰竭危险 但没有心脏结构性病变阶段B 有心脏结构性病变 但没有心力衰竭症状阶段C 有心力衰竭症状并有心脏结构病变阶段D 终末期病人需要特殊治疗 慢性心力衰竭最新分级方法 美国指南 提高运动耐量防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚 重构改善预后 降低死亡率 CHF药物治疗目标 1CHF的病理生理及治疗药物分类 一 CHF的心肌的功能和结构的改变1 功能改变 1 收缩功能的下降 正性肌力 减轻负荷2 舒张功能障碍 受体阻断药 ACEI等 2 结构变化 1 心肌细胞凋亡2 心肌细胞外基质各成分增加3 心肌肥厚与重构 1CHF的基本病理生理及治疗药物 二 CHF时神经内分泌变化1 交感神经系统激活心细胞 1 受体的密度下降2 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 激活3 精氨酸加压素分泌增加4 其他内源性调节的变化 心肌损害后神经激素激活 心肌受损 刺激交感 中枢性NE释放 血管收缩 水潴留 前负荷 血管充血 刺激血管加压素 血浆血管加压素 AdoptedfromGoldmithSR KuboSH inDrugTreatmentofHeartFailure 1988 50 后负荷 心肌功能 刺激肾素 血浆血管紧张素 II 醛固酮 钠潴留 1CHF的基本病理生理及治疗药物 三 CHF时心肌肾上腺 受体信号转导变化1 1 受体下调2 1 受体与兴奋性Gs蛋白脱藕联或减敏3 G蛋白耦联受体激酶 GRKs 活性增加 受体与G蛋白脱耦联 受体减敏 心衰治疗发展史 四 抗CHF药物的分类 1 肾素 血管紧张素 醛固酮系统抑制药 1 血管紧张素 转化酶抑制药 如卡托普利 2 血管紧张素 受体 AT1 拮抗药 氯沙坦等 3 醛固酮拮抗药 螺内酯2 利尿药氢氯噻嗪 呋塞米等3 受体阻断药美托洛尔 卡维地洛等4 强心苷类地高辛5 扩血管药 硝普钠 肼屈嗪 哌唑嗪等6 非强心苷类正性肌力药米力农 维司力农等 血管紧张素转化酶抑制药慢性心力衰竭治疗的基石卡托普利 Captopril 依那普利 Enalapril 临床试验证明 ACEI能缓解症状 降低病死率和改善预后基础研究证实 ACEI能逆转左室肥厚 防止心室的重构 第二节肾素 血管紧张素 醛固酮系统抑制药 循环和局部组织中的ACE AngI 缓激肽 ACE抑制药 AngII 血管平滑肌增殖收缩 外周阻力升高 肾上腺皮质分泌醛固酮 水钠潴留 失活肽 PGI2 NO 抗生长增殖 抗肥厚 促进 促进 血管内皮B2受体 食糜酶 chymases AT1 促进 AngI AngII ACE抑制药治疗心衰的作用机制 ACEI治疗CHF的临床应用与评价 既能 消除或缓解CHF症状 提高运动耐力 改进生活质量 又能 防止和逆转心肌肥厚降低病死率 常与利尿药 地高辛等药合用 作为治疗CHF的基础药物 缺点 咳嗽 血管神经性水肿等不良反应 二 血管紧张素 受体拮抗药直接阻断Ang 与其受体的结合 发挥拮抗作用对ACE途径及非ACE途径产生的Ang 都有拮抗作用也能预防及逆转心血管的重构CHF的作用与ACE抑制药相似 不良反应较少作为对ACE抑制药不耐受者的替代品 三 抗醛固酮药临床研究证明 常规治疗加用螺内酯可显降CHF病死率 防止左室肥厚时心肌间质纤维化 改善血流动力学和临床症状 CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用 但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang 及醛固酮水平 既能进一步减少患者的病死率 又能降低室性心律失常的发生率 效果更佳 利尿药心力衰竭的基本治疗 中效 噻嗪类 如氢氯噻嗪强效 如呋塞米弱效 留钾利尿如螺内酯 利尿药治疗CHF 利尿药久用降低血管壁Na 血管扩张 降低心脏负荷 消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿 改善心功能 临床应用 1 轻度CHF单独应用利尿效果良好 常用噻嗪类利尿药 对CHF伴有明显充血和郁血者尤为适用 如无静脉充血征象时 用利尿药并无意义 反因激活神经内分泌功能 兴奋RAAS系统 增加血浆NA水平而产生不利影响 中度CHF者 可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用 临床应用 2 严重CHF 慢性CHF急性发作 急性肺水肿或全身浮肿者 需迅速强力利尿 宜静脉给予大剂量呋塞米 留钾利尿药如螺内酯利尿作用较弱 少单用 多与其它利尿药合用 增强利尿效果及防止失钾 常用于严重CHF伴腹水者 对用ACE抑制药 受体阻断药治疗的严重CHF患者 加用螺内酯可防止纤维化 明显降低死亡率和猝死 受体阻断药 传统观念 CHF时禁用 受体阻断药 因其可抑制心肌收縮力 使心衰恶化 近十年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变 研究证明 CHF时交感神经系统的活性增加 对心肌产生有害的效应 可促CHF恶化 因此 该研究为 受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论基础 卡维地洛 carvedilol 对扩张型心肌病伴CHF患者 能缓解症状 上调 1受体 拮抗过高的交感效应 抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷 减慢心率和减少心肌耗氧量 提高运动耐力 临床应用收到良好效果 主要药物 一 受体阻断药治疗心衰的主要机制 1 抗交感神经作用 上调 受体2 抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷3 抗心律失常与抗心肌缺血作用 以NYHA心功能分类II III级CHF为对象 基础病因为扩张型心肌病者尤为适合 可阻止临床症状恶化 改善心功能 降低猝死及心律失常的发生率 且患者能很好地耐受 CHF者长期使用 受体阻断药 不仅可改善临床症状和血流动力学的异常 而且可提高CHF患者的生活质量 改善长期预后和降低死亡率 临床应用 15 6 12 4 11 9 7 8 SOLVD 1991 CIBIS IIMERIT HF 1999 利尿剂地高辛 利尿剂地高辛ACEI 利尿剂地高辛ACEI 利尿剂地高辛 受体阻滞剂ACEI 151050 一年死亡率 HeartFailure2001 接受b 受体阻滞剂治疗的有b 受体阻滞剂禁忌症的适合但没用b 受体阻滞剂治疗的 10 15 75 BB应用不充分欧洲和美国 BB使用率为9 40 德国 使用率仅占10 2000年德国CHF的BB使用情况 临床实践中的主要问题 阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同 治疗 3月 一致改善收缩功能 LVEF增加治疗4 12月 能逆转心肌重塑 受体阻断药的应用注意 1病种选择 对扩张型心肌病CHF的疗效最好 优于冠心病 高血压性心脏病 2从小剂量开始 逐渐增加剂量 使患者能够耐受又不致引起CHF 3观察的时间要长 即其慢性效果显著 一般心功能的改善平均奏效时间为3个月 4应合并使用其它抗CHF药 如利尿药 ACE抑制药和地高辛 作为基础治疗措施 对其应用尚需不断探索和总结经验 强心苷类药物在心血管疾病的临床应用中历史最悠久 迄今已逾200年 在临床上应用的强心苷有 速效 毒毛花苷 K 毛花苷 丙中效 地高辛 digoxin 慢效 洋地黄毒苷等基本结构 苷元 糖苷元 甾核 不饱和内酯环近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识 第五节强心苷类 Cardiacglycosides 传统认为强心苷的主要作用是 增强心肌收缩性 晚近研究表明 强心苷具有直接和间接改善CHF时神经体液异常的作用也是其治疗CHF的重要机制 可视其为 神经激素调节剂 强心苷药理作用 药理作用对心脏的作用 1 正性肌力作用 positiveinotropicaction 即加强心肌收缩性 1 心脏收缩敏捷 收缩期缩短 舒张期延长 使心脏得到充分供血和休息 2 增加心脏排出量 3 降低心肌耗氧量 提高心脏效率抑制Na K ATPase 细胞内钠 钾 钠钙交换 胞内钙 心肌兴奋收缩藕联加强 收缩加强 正性肌力作用机制 Na 药理作用对心脏的作用 减慢心率作用强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据 药理作用对心脏的作用 3 对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维 自律性降低 增高 传导性减慢 有效不应期缩短 缩短 迷走兴奋 促钾外流抑钙内流 过度Na K ATPase抑制 对伴有房颤或室率快的心功能不全疗效最佳对瓣膜病 风心 高度二尖瓣狭窄除外 冠心和高心所导致的心功不全疗效较好对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差对肺心 活动性心肌炎 如风湿活动期 或严重心肌损伤 疗效也较差 且容易发生中毒 临床应用 CHF 1 心房纤颤 抑制房室传导 增加隐匿传导 减慢心室率2 心房扑动缩短心房不应期 使房扑转为房颤转为房颤后 停用强心苷 部分恢复窦性节律3 阵发性室上性心动过速兴奋迷走神经活性 抑制房室传导 因而有效 临床应用 心律失常 胃肠道反应 如厌食 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 某些神经症状如头痛 疲乏 眩晕 恶梦 谵妄 幻觉 偶见惊厥 还有黄 绿视症及视力模糊等视觉障碍 不良反应及防治 快速型心律失常 其中以室性早搏为多见早见机制 高度抑制Na K ATP迟后除极 有人主张应用Ca2 通道阻滞药 房室传导阻滞 迷走神经兴奋性 高度抑制Na K ATP窦性心动过缓 抑制窦房结 心脏毒性 最严重 最危险的不良反应 停药 1 过速性心律失常静脉滴注钾盐 细胞外K 可阻止强心苷与膜Na K ATP酶的结合 故能阻止毒性的发展 2 心动过缓或II III度房室传导阻滞用阿托品解救 禁用钾盐 中毒救治 对严重中毒者 苯妥英钠 与强心苷争夺Na K ATP酶 能抑制早搏 心动过速 并不减慢房室传导 利多卡因 解救室性过速及心室颤动 地高辛抗体Fab片段 对危及生命的极严重中毒者 静脉注射 能迅速结合并中和地高辛 使后者脱离Na K ATP酶而解除毒性 强心苷类药物的安全范围窄抗心律失常药 奎尼丁 胺腆酮 钙通道阻滞药 普罗帕酮等 提高地高辛血药浓度 减少地高辛用量苯妥英钠降低地高辛血药浓度拟肾上腺素药提高心肌自律性排钾利尿药致低血钾加重强心苷毒性 药物相互作用 扩张小动脉血管扩张药扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血后负荷 前负荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压CHF好转 扩管药治疗CHF的依据 一 应用依据 缓解症状 改进血流动力学效应 提高运动耐力和生活质量 但多数未能降低病死率 血管扩张药治疗CHF的根据为 扩张静脉 容量血管 减少静脉回心血量 降低前负荷 进而降低肺楔压 LVEDP等 缓解肺部充血症状 扩张小动脉 阻力血管 降低外周阻力 降低后负荷 进而改善心功能 增加心排出量 增加动脉供血 缓解组织缺血症状 二 常用药物比较 药物作用部位及机制 前负荷 后负荷硝酸酯类主要扩张静脉 硝酸异山梨酯肼屈嗪扩张小动脉0 硝普钠扩张静脉 动脉 哌唑嗪扩张静脉 动脉 钙拮抗药扩张动脉0 ACE抑制药扩张静脉 动脉 根据患者血流动力学效应 前负荷升高为主 宜用扩张静脉为主的硝酸酯类后负荷升高为主 宜用扩张动脉为主的肼屈嗪等前后负荷都升高者 则应兼顾用药 剂量应参考血压及肺楔压而定 一般以维持血压于90 100mmHg 50 60mmHg 维持肺楔压在15 18mmHg为宜 药物的选用 避免使用的药物 钙拮抗剂 类抗心律失常药 非甾体类抗炎药 1 采取综合措施 减轻心脏负荷 2 强心苷类 强心苷类药物尤适用于心力衰竭伴发心房纤颤的患者 地高辛片剂为最常用制剂 轻度患者可用地高辛维持量逐日给药法 而重度心衰患者则可按地高辛速给法用