（优质课件）糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理

糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 糖尿病合并慢性肾脏病 高共患病率和低血糖发生率 通过多步骤随机抽样 纳入5 584例中国上海患者 对比糖尿病与非糖尿病患者的慢性肾脏病的患病率 纳入2007 2012年的28110例T2DM患者 其中3415例为中国患者 研究患者3个月内自发报告低血糖的发生率 ZhouY etal BMCNephrol 2013Nov16 14 253 LukAOet al DiabetMed 2015Oct29 doi 10 1111 dme 13014 合并CKDvs 无CKD p均 0 001 2 在慢性肾脏病 多种因素导致低血糖风险增加 血糖管理复杂性增加 1 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 5 850 86 2 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 3 AlsahliM etal MayoClinProc 2014 89 11 1564 1571 大量蛋白尿是重度低血糖的独立危险因子3 机制不明 血液透析中丢失糖3 透析使胰岛素抵抗改善3 肾脏 肝脏清除胰岛素减少1 3 肾糖生成减少1 酸中毒 糖原生成减少3 透析中氨基酸丢失 慢性营养不良2 肾功能影响药物代谢2 高血压肾损害 肾血管病变 糖尿病肾病与慢性肾脏病 慢性肾脏病 Chronickidneydisease CKD 肾脏结构或功能异常大于3个月 白蛋白尿和GFR下降是诊断CKD的主要标志 其他 糖尿病肾病 P McFarlaneS130etal CanJDiabetes37 2013 S129eS136 KidneyInternationalSupplements 2013 3 19 62 4 糖尿病肾病 Diabetickidneydisease DKD 肾脏病理活检是诊断的金标准 在大部分DM患者中 出现以下任意一条 考虑其肾脏损伤由糖尿病引起 大量蛋白尿 糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病 在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿 Date 5 HasslacherCetal ExpClinEndocrinolDiabetes2014 122 391 394 P McFarlaneS130etal CanJDiabetes37 2013 S129eS136 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组 中华糖尿病杂志 2014 6 11 792 NKF KDOQI 美国肾脏病基金会 NKF 制定的肾脏病生存质量指导指南 对话CKD 糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 讲者一 对于慢性肾脏病患者 HbA1c控制在多少合适 MolitchME et al KidneyInt 2015 87 1 20 30 CKD3 4期合并糖尿病的患者过高或过低的HbA1c水平均增加患者死亡风险 一项加拿大研究 纳入肾小球滤过率 eGFR 为15 0 59 9ml min 1 73m2 的糖尿病患者23296例 对患者HbA1c水平进行分组 以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病 CKD 患者的预后 ShurrawS etal ArchInternMed 2011 171 21 1920 1927 糖尿病合并慢性肾脏病患者的HbA1c控制目标 2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD AmJKidneyDis 2012 60 5 850 88 其他评估平均血糖水平的指标 Garg Williams MedClinNAm97 2013 135 156 是否可做为ESDR患者评估血糖控制的指标 11 在透析患者 糖化血清蛋白 GSP 与平均血糖相关性差 非透析患者 GSP与平均血糖呈线性相关 r 0 67 p 0 0001 透析患者 GSP与平均血糖无线性相关 r 0 04 p 0 88 动态血糖监测的血糖值 mmol L 果糖胺测定 mol l 200225250275300325350375400425450 15 514 413 312 211 110 08 97 86 75 6 RivelineJP etal NephrolDialTransplant 2009 24 9 2866 71 3020100 对于CKD患者糖化白蛋白 GA 是一个更好的指标 JDiabetesComplications 2015 29 7 913 7 NephrolDialTransplant 2014 29 12 2167 77 GA与平均血糖有良好的线性关系 甚至比HbA1c有更好的线性相关但是 目前尚无法界定应将GA控制在多少以下临床可获益 而且临床研究仍以HbA1c作为常规的评估指标 平均血糖 mg dL 020406080100 HbA1c 87654 平均血糖 mg dL 020406080100 GA 平均血糖 mg dL 020406080100 3020100 校正后GA HbA1c仍然是衡量长期血糖控制的最好的指标 尤其是结合自我血糖监测时 校正后GA 0 432 血清白蛋白浓度 g L 4 81 讲者二 根据GFR和白蛋白尿决定CKD的预后 KDIGO2012ClinicalPracticeGuideline KidneyIntSuppl 2013 3 1 150 白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CVD的独立危险因素 肾功能不全患者血糖代谢紊乱更加复杂 肾功能减退时葡萄糖稳态的多因素改变 导致低血糖的原因 儿茶酚胺释放不足 肾糖异生减少 尿毒症营养不良导致高血糖的原因 胰岛素抵抗增加 胰岛素生成减少 透析液中的糖负荷 WilliamsME etal AmJKidneyDis 2014 63 2Suppl2 S22 38 制定个体化HbA1c目标 严格宽松 影响因素潜在低血糖风险以及药物副作用糖尿病病程预期寿命重要伴随疾病已合并血管并发症患者的态度以及治疗的努力资源和支持系统 无法改变可改变 HbA1c控制目标 低高 新诊断长期患者 长短 无少 轻度严重 依从好 积极不积极 依从差自我医护能力好自我医护能力差 无少 轻度严重 容易获得有限资源 SilvioE Inzucchiet al DiabetesCare2015 38 Suppl 1 S37 HbA1c和平均血浆葡萄糖 Date 18 RadinMS JGenInternMed2013 29 2 388 94 通过最初或平均HbA1c判断糖尿病和ESRD患者的死亡风险 Date 19 RamirezSPBetal DiabetesCare 2012 35 2527 2532 MoenMF etal ClinJAmSocNephrol 2009 4 1121 1127 肾功能降低增加患者低血糖发生风险 一项回顾性队列研究 纳入美国退伍军人医疗系统2004 2005年之间共243222例患者 评估合并或未合并CKD 合并或未合并糖尿病患者的低血糖风险 20 慢性肾脏病患者HbA1c控制目标应适当放宽 1 1 2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD AmJKidneyDis 2012 60 5 850 882 中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病HbAac控制目标的专家共识 中华内分泌代谢杂志 2011 27 371 374 推荐HbA1c目标值7 以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 1A 存在低血糖危险而HbA1c 7 0 者无需治疗 1B 建议对于有共存病而预期寿命有限 且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7 0 2C 2012年KDOQI 慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南 1 对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则 HbA1C可适当放宽 在7 9 2011年 中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标的专家共识 2 HbA1c控制目标应适当放宽 评估患者状态制定个体化控糖目标 进展的微血管和大血管并发症导致严格的血糖控制获益有限低血糖风险高不清晰的治疗目标和不可靠的测定我的目标是HbA1c 7 5 0 5 如果没有低血糖的风险 更低的目标是可以接受的 个人观点 对话CKD 糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 讲者一 肾功能降低对用药安全提出更高要求 HanedaM etal NephrolDialTransplant 2009 24 2 338 41 是否吸收入血 来源 去路 多数口服降糖药主要经肾脏排泄 参见FDA 美国食品药物管理局 EMEA 欧洲药物评审局 SFDA 中国食品药品监督管理局 批准的产品说明书 阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢 部分代谢产物 约34 被吸收并经尿液排泄 CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物 以避免肾脏或全身毒性 ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney resultinginAKI orsystemictoxicity resultinginthreatstopatientsafety 2012年KDIGOCKD临床实践指南 许多药物和研究的药剂经肾脏排泄 在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性 药物剂量错误在CKD患者中很常见 可能会导致肾脏毒性 引发急性肾损伤 或全身毒性 从而威胁患者安全 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 对于合并CKD的T2DM患者 应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 CKD 慢性肾脏病 GFR单位 ml min 1 73m2 2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南 在慢性肾脏病患者中的使用共识 注 表示无需减量 表示减量 表示减量且经验有限 表示用药经验有限 ZanchiA etal SwissMedWkly 2012 142 w13629 2013年加拿大糖尿病学会指南 在慢性肾脏病患者中的使用共识 CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee CanJDiabetes 2013 37Suppl1 S61 8 CKD 慢性肾脏病 GFR单位 ml min 1 73m2 中国专家共识 在T2DM合并CKD患者中的使用共识 T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 中国糖尿病杂志 2013 21 10 865 870 31 肾内科医生选择口服降糖药物的处方比例 结果显示 对于肾功能损害的T2DM患者 肾内科医师选择瑞格列奈比例最高 delPozo Fern ndezC etal Nefrologia 2012 32 3 367 73 在T2DM合并终末期肾损害患者中 临床医生倾向使用瑞格列奈 delPozo Fern ndezC etal Nefrologia 2012 32 3 367 73 药物使用比例 GFR单位ml min 1 73m2 讲者二 CKD患者如何选择降糖治疗 GuntramSchernthaneretal Nephrol Dial Transplant 2010 25 2044 2047 CKD分期GFR 药物 GFR单位 60ml min 1 73m2 注 表示无需减量 表示减量 表示用药经验有限 缺乏充足的临床数据 中国专家共识 在CKD1 5期中各类药物的使用情况 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识 中国糖尿病杂志 2013 21 10 865 870 36 CKD3期的糖尿病治疗的流程 Date 37 eGFR30 60ml min 二甲双胍 剂量减少500 1500mg 3个月后重新评估血糖 无症状 有症状 添加 DPP 4抑制剂瑞格列奈 吡格列酮 格列齐特 格列吡嗪 添加胰岛素 若HbA1C 7 5 若HbA1C 7 0 7 5 胰岛素强化治疗 若HbA1C 7 5 8 IoannidisI WorldJDiabetes2014October15 5 5 651 658 CKD4期和ESRD的糖尿病治疗的流程 Date 38 eGFR 30ml min DPP 4抑制剂 维格列汀50mg1次 日 利格列汀5mg1次 日 瑞格列奈0 5 2mg3次 日 3个月后重新评估血糖 无症状 有症状 添加 吡格列酮 或小剂量的格列齐特 格列吡嗪 添加胰岛素 若HbA1C 7 5 若HbA1C 7 0 7 5 胰岛素强化治疗 若HbA1C 7 5 8 IoannidisI WorldJDiabetes2014October15 5 5 651 658 不同eGFR的降糖药处方比例 JolyD etal DiabetesResClinPract 2015 108 1 120 7 一项前瞻性观察研究 纳入法国986例糖尿病患者 分析糖尿病合并肾病患者的肾功能和血糖控制之间的关系 结果表明随着肾功能损害加重 胰岛素使用比例升高 OADs DPP4i 瑞格列奈 有选择的Sus长效胰岛素预混胰岛素基础 餐时因为水潴留和对骨骼的影响 吡格列酮不被推荐 胰岛素比OADs更容易导致低血糖 个人观点 对话CKD 糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 讲者一 胰岛素在体内的代谢 JClinMed 2015May13 4 5 948 64 Nephron1992 61 377 382 DiabetesObesMetab 2008Sep 10 10 811 23 外源性胰岛素30 80 在肾脏代谢有研究显示 在GFR 20ml min 1 73m2的患者 胰岛素经肾脏代谢并无显著降低 肾功能对胰岛素药代动力学影响 速效胰岛素类似物 在肾功能正常以及轻度 重度肾功能不全的患者 门冬胰岛素PK参数无统计学差异 如峰浓度 血药浓度曲线下面积 HolmesG et al BrJClinPharmacol 2005Nov 60 5 469 76 44 肾功能不全对餐时胰岛素剂量的影响 ml min 1 73m2 ml min 1 73m2 ml min 1 73m2 KulozikF etal TherAdvEndocrinolMetab 2013Aug 4 4 113 21 P NS P 0 02 P 0 01 肾功能对胰岛素药代动力学影响 长效胰岛素类似物 在肾功能轻 重度受损以及透析患者 地特胰岛素的各组间药代动力学参数 AUC 峰浓度 半衰期 平均滞留时间 表观清除率 达峰时间 均无统计学差异 p 0 05 单次注射地特胰岛素 1 2nmol kg 2002ADAposter PosterNO 413 46 国内外指南未对胰岛素类型做进一步推荐 注 是否可应用于肾功能不全患者 请参考各药品在中国的药品说明书 RousselRet al AdvTher 2015Nov 32 11 1029 64 HandelsmanYet al EndocrPract 2015 21 Suppl1 1 87 InzucchiSEet al Diabetologia 2012 55 1577 96 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 850 86 讲者二 不像内源性胰岛素主要是被肝脏降解 外源性胰岛素主要是被肾脏清除 对于糖尿病CKD患者与正常肾功能患者相比胰岛素治疗导致的低血糖风险更高 认证的医疗组织的联合委员会将胰岛素命名为全部住院患者最危险的5种药物之首 在终末期CKD转为胰岛素控制血糖 WagnerLAetal AmJKidneyDis 2015 66 1 159 169 高度个体化对于未使用过胰岛素并且空腹血糖高的患者联合应用有选择的OADs和长效胰岛素类似物 如果血糖控制不佳 可以转换为预混胰岛素对于已经使用胰岛素的患者 维持最初的方案随着肾功能的下降 停用胰岛素不是不可能的 个人观点 胰岛素强化策略 预混BID到TID HirschIBDiabetesCare2005 23 78 86AACEDiabetesMellitusGuidelines EndocrPract 2007 13 Suppl1 2007 对话CKD 糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 讲者一 胰岛素调整及使用原则 在CKD不同分期的患者 对胰岛素使用并没有严格的限制肾功能不全时 需要减量指南建议根据血糖调整剂量 2012 KDOQI ClinMed 2015May13 4 5 948 64 AmJKidneyDis 2012 60 5 850 886 不同文献报道不同 血液透析时胰岛素的调整 血液透析无糖透析液降低血糖水平能量摄入减少 胃肠道功能减低胰岛素抵抗得以改善外源性胰岛素不通过血液透析清除 透析日对外源性胰岛素需求量下降 透析日和非透析日血糖曲线 NephrolDialTransplant 2000 15 1 65 70 NephrolDialTransplant 2009 24 2866 71 透析与人工器官 2003 14 4 42 43 260240220200180160140120100 0102030405060708090100110120130140150160170180 时间 分 平均血糖浓度 mg dL 非透析日血糖曲线 透析日血糖曲线 55 腹膜透析时胰岛素调整 大多患者使用含糖透析液葡萄糖浓度1 5 2 5 或4 25 留腹4 6小时后 50 80 葡萄糖被吸收需要增加胰岛素剂量 Date 56 含糖透析液 无糖透析液 腹膜透析 估算腹膜透析患者胰岛素增加剂量 腹透液糖总负荷量 g 腹透液量 ml 含糖比例胰岛素增加剂量 u 腹透液葡萄糖总负荷 50 4 在使用无糖腹膜透析液的患者 胰岛素抵抗和血糖稳态改变尚缺乏循证学证据 因此胰岛素调整需根据临床情况调整 陈孟华等 中国血液净化 2004年5月第3卷第5期 讲者二 胰岛素危险就因为不适当的剂量调整 CKD进展和急性肾损伤 AKI 所引起的GFR缓慢或