第6章芳酸类药物分析

胺 芳胺芳伯氨基 羧酸 芳酸 第六章芳酸及其酯类药物的分析 常见的芳酸及其酯类药物 水杨酸类 贝诺酯 苯甲酸类 氨甲苯酸 羟苯乙酯 丙磺舒 pKa3 4 布美他尼 其他芳酸类药物 氯贝丁酯 酚磺乙胺 第一节结构与性质 一 结构分析 包括 芳酸 芳酸酯 芳酸盐 共同点 苯环 羧基 不同点 不同的取代基 如酚羟基 芳伯氨基等 二 性质 一 物理性质 1 固体具有一定的熔点 2 溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水 易溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水 难溶于有机溶剂 二 化学性质 1 芳酸具游离羧基 呈酸性 其pKa在3 6之间 属中等强度的酸或弱酸 X NO2 OH等吸电子取代基存在使酸性增强 CH3 NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 邻位取代 间位 对位取代 尤其是邻位取代了酚羟基 由于形成分子内氢健 酸性大为增强 2 芳酸碱金属盐易溶于水 水解 溶液呈碱性 但碱性太弱 所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法 3 芳酸酯可水解 利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质 芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量 芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质 4 UV 5 IR 6 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定 如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别 具芳伯氨基的药物可用重氮化 偶合反应鉴别 亚硝酸钠滴定法测定含量 7 色谱法 制剂分析 第二节鉴别试验 一 FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 直接 水杨酸 对氨基水杨酸钠 双水杨酯 水杨酸二乙胺 酚磺乙胺 对乙酰氨基酚 水杨酸ChP 2000 鉴别 1 取本品的水溶液 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 间接 阿司匹林 贝诺酯 阿司匹林ChP 2000 鉴别 1 取本品约0 1g 加水10ml 煮沸 放冷 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 二 重氮化 偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 直接 对氨基水杨酸钠 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因胺间接 对乙酰氨基酚 扑热息痛 醋氨苯砜 贝诺酯 三 水解反应 1 分解产物的反应 苯甲酸盐 四 特殊反应 2 与汞离子及茚三酮反应 3 氧化反应含硫的药物 4 异羟肟酸铁反应 六 IR 五 UV 第三节特殊杂质检查 一 阿司匹林中水杨酸的检查 1 杂质来源原料残存 生产过程中乙酰化不完全 水解产生 贮存过程中水解产生 2 检查方法对照法反应原理三氯化铁反应限量原料 0 1 阿司匹林片 0 3 阿司匹林肠溶片 1 5 阿司匹林栓 1 0 HPLC法 其他杂质 乙酰水杨酸酐 ASAN 乙酰水杨酰水杨酸 ASSA 水杨酰水杨酸 SSA 二 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1 杂质来源原料残存 脱羧产生 2 检查方法ChP 2000 含量测定法 双相滴定法 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚 间氨基酚溶于乙醚的性质 使二者分离后 在乙醚中加水适量 用盐酸滴定 控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量 USP 24 离子对HPLC法 内标法 三 双水杨酯中有关物质的检查BP 1998 TLC水杨酸 杂质对照品法有关物质 高低浓度对比法 1 杂质对照品法 方法 供试品 供试品溶液 杂质对照品 对照品溶液 判断 供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点 优点 同一物质 同一Rf值比较 准确度高 直观性强 缺点 需要杂质对照品 2 高低浓度对比法 方法 判断 供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点 或荧光强度 控制杂质斑点个数 控制杂质种类 缺点 不同物质 不同Rf值比较 准确度差 直观性差 优点 以供试品的稀溶液作为对照液 不需要杂质对照品 简单 价廉 还可配成几种限量的对照溶液 四 羟苯乙酯中有关物质的检查BP 1998 反相TLC高低浓度对比法 五 酚磺乙胺中氢醌的检查ChP 2000 HPLC法 六 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查GC 第四节含量测定 1 直接滴定法pKa3 6 阿司匹林ChP 2000 取本品约0 4g 精密称定 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 20ml 溶解后 加酚酞指示液3滴 用氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 滴定 每lml的氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 相当于18 02mg的C9H8O4 1 测定方法及计算Ka 3 27 10 4反应摩尔比为1 1 2 讨论 中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解 中性 是对中和法所用的指示剂而言 优点 简便 快速缺点 酯键水解干扰 不断搅拌 快速滴定 酸性杂质干扰 如水杨酸 适用范围 不能用于含水杨酸过高或制剂分析 只能用于合格原料药的含量测定 2 水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法 阿司匹林 USP 24 方法 取本品约1 5g 精密称定 加入氢氧化钠滴定液 0 5mo1 L 50 0m1 混合 缓缓煮沸10min 放冷 加酚酞指示液 用硫酸滴定液 0 25mo1 L 滴定剩余的氢氧化钠 并将滴定结果用空白试验校正 每1ml的氢氧化钠滴定液 0 5mol l 相当于45 04mg的C9H8O4 2NaOH 过量 H2SO4 Na2SO4 2H2O 剩余滴定 水解 反应摩尔比为1 2优点 消除了酯键水解的干扰缺点 酸性杂质干扰 羟苯乙酯含量测定亦可用此法 3 两步滴定法阿司匹林片 阿司匹林肠溶片氯贝丁酯 如阿司匹林片的测定 取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于阿司匹林0 3g 置锥形瓶中 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 溶解后 振摇使阿司匹林溶解 加酚酞指示液3滴 滴加氢氧化钠滴定液 0 1mol L 至溶液显粉红色 再精密加氢氧化钠滴定液 0 1mol L 40m1 置水浴上加热15分钟并时时振摇 迅速放冷至室温 用硫酸滴定液 0 05mol L 滴定 并将滴定的结果用空白试验校正 每lml的氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 相当于18 02mg的C9H8O4 第一步中和 第二步水解后滴定 水解 2NaOH 过量 H2SO4 Na2SO4 2H2O反应摩尔比为1 1本法消除了酸性杂质的干扰 降低了酯键水解的干扰 剩余滴定 氯贝丁酯 消除供试品中共存的酸性杂质 片剂含量测定结果的计算 剩余滴定法 3 双相滴定法芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠ChP 2000 溶剂 水 乙醚 取本品1 5g 精密称定 置分液漏斗中 加水25m1 乙醚50ml及甲基指示液2滴 用盐酸滴定液 0 5mo1 L 滴定 随滴随振摇 至水层显橙红色 分取水层 置具塞锥形瓶中 乙醚层用水5ml洗涤 洗液并入锥形瓶中 加乙醚20m1 继续用盐酸滴定液0 5mo1 L 滴定 随滴定随振摇 至水层显持续的橙红色 每1ml的盐酸滴定液 0 5mol L 相当于72 06mg的C7H5NaO2 乙醚的作用是 萃取反应生成的苯甲酸 使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇 随着滴定不断进行 苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层 使滴定反应完全 终点清晰 优点 消除了反应产物的干扰 5 非水碱量法芳酸碱金属盐冰醋酸作溶剂高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点 6 缩合后酸碱滴定法氨甲苯酸加入甲醛使与氨甲苯酸作用 生成Schiff碱后 用碱液滴定 氨甲苯酸取本品约0 3g 精密称定 加水30ml 加热使溶解 放冷 加甲醛与甲酚红指示液 用氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 滴定至溶液显淡紫色 并将滴定结果用空白试液校正 每lml的氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 相当于15 12mg的C8H9NO2 二 亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基 芳酰氨基水解或硝基还原 的药物 三 紫外分光光度法1 直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液ChP 2000 精密量取本品适量 约相当于酚磺乙胺0 25g 置200ml量瓶中 用乙醇稀释至刻度 摇匀 精密量取2m1 置100ml量瓶中 用乙醇稀释至刻度 摇匀 在1cm吸收池中 以溶剂为空白 于305nm的波长处测定吸收度 按C10H17NO5S的吸收系数 为159计算含量 注射液含量测定结果的计算 紫外分光光度法吸收系数法 2 过滤后的紫外分光光度法丙磺舒片 取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于丙磺舒60mg 置200m1量瓶中 加乙醇150ml与盐酸溶液 9 100 4m1 置70 水浴上加热30min 放冷 用乙醇稀释至刻度 摇匀 滤过 弃去初滤液 精密量取续滤液5ml 置100ml量瓶中 加盐酸溶液 9 100 2m1 用乙醇稀释至刻度 摇匀 于1cm吸收池中 以溶剂为空白 在249nm的波长处测定吸收度 按C13H19NO4S的吸收系数 为338计算 紫外分光光度法吸收系数法 3 柱分配色谱 紫外分光光度法USP 24 阿司匹林胶囊可同时定量测定阿司匹林和水杨酸 1 水杨酸的限量测定固定相 FeCl3SA保留 冰醋酸洗脱 306nm测水杨酸的量 2 含量测定固定相 NaHCO3AAS SA保留冰醋酸洗脱 280nm测总量 4 离子交换后紫外分光光度法氯贝丁酯强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后 对照法定量测定氯贝丁酯含量 原料药对照法 四 HPLC1 阿司匹林栓剂ChP 2000 离子抑制色谱法内标法定量 2 对氨基水杨酸钠USP 24 离子对反相HPLC内标法定量 3 丙磺舒USP 24 离子抑制色谱法外标法定量 4 酚磺乙胺ChP 2000 正相HPLC内标法定量 98 80 鉴别水杨酸及其盐类 最常用的试液是 C A 碘化钾B 碘化汞钾C 三氯化铁D 硫酸亚铁E 亚铁氰化钾 95 129 乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为 CD A 非水滴定法B 水解后剩余滴定法C 两步滴定法D 柱色谱法E 双相滴定法 98 134 测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是 BC A 重量法B 酸碱滴定法C 高效液相色谱法D 络合滴定法E 高锰酸钾法 99 81 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时 每1ml氢氧化钠溶液 0 1mol L 相当于阿司匹林 分子量 180 16 的量是 A A 18 02mgB 180 2mgC 90 08mgD 45 04mgE 450 0mg 反应摩尔比为1 1 T 滴定度 每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c 滴定液浓度 mol LM 被测物的摩尔质量 g moln 1mol样品消耗滴定液的摩尔数 常用反应摩尔比体现 即反应摩尔比为1 n 96 78 苯甲酸钠的含量测定 中国药典 1995年版 采用双相滴定法 其所用的溶剂体系为 D A 水 乙醇B 水 冰醋酸C 水 氯仿D 水 乙醚E 水 丙酮 99 83 双相滴定法可适用的药物为 E A 阿司匹林B 对乙酰氨基酚C 水杨酸D 苯甲酸E 苯甲酸钠 99x 121 125 含量测定方法 中国药典1995年版 为A 直接中和滴定法B 两步滴定法C 两者均可D 两者均不可99x 121 阿司匹林片 B 99x 122 阿司匹林原料药 A 99x 123 对氨基水杨酸钠 D 99x 124 阿司匹林栓剂 D 99x 125 阿司匹林肠溶剂 B 例 1 5 A 两步酸碱滴定法B 直接酸碱滴定法C 两者皆是D 两者皆不是1 苯甲酸钠的测定 D 2 氯贝丁酯的测定 A 3 盐酸的测定 B 4 酸碱滴定法 C 5 阿司匹林片的测定 A 例6 采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时 已知阿司匹林的分子量为180 2 所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0 1mol L 请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是 C A 180 2mgB 180 2gC 18 02mgD 1 802mgE 9 01mg 例7 阿司匹林加碳酸钠试液加热后 再加稀硫酸酸化 此时产生的白色沉淀应是 C A 苯酚B 乙酰水杨酸C 水杨酸D 醋酸钠E 醋酸苯酯 例8 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应 要求溶液的pH值是 D A pH10 0B pH2 0C pH7 8D pH4 6E pH2 0 0 1 例9 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时 第一步滴定反应的作用是 B A 测定阿司匹林含量B 消除共存酸性物质的干扰C 使阿司匹林反应完全D 便于观测终点E 有利于第二步滴定 例10 对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是 B A 水杨酸B 间氨基酚C 氨基酚D 苯酚E 苯胺 例11 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 ABC A 苯甲酸钠B 水杨酸C 对乙酰氨基酚D 氢化可的松E 丙酸睾酮 例12 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时 加入乙醚的目的是 A A 防止反应产物的干扰B 乙醚层在水上面 防止样品被氧化C 消除酸碱性杂质的干扰D 防止样品水解E 以上都不对 例13 采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时 被测组分与标准溶液的反应摩尔比为 C A 2 1B 1 2C 1 1D 3 1E 以上都不对 例14 阿司匹林中含量最高的杂质为 C A 乙酰水杨酸酐B 乙酰水杨酸水杨酸C 水杨酸D 水杨酰水