第十二章抗菌药与抗病毒药

第十二章合成抗菌药和抗病 AntibacterialagentsandAntiviralagents 本章学习要求 1 熟悉该类药物的构效关系及作用机理 掌握磺胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶的结构 性质及作用特点 熟悉磺胺甲E唑和甲氧苄氨嘧啶的合成方法 了解磺胺类药物及抗菌增效剂的发展 2 熟悉该类药物的构效关系和理化性质 掌握诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星的结构 性质及作用特点 了解吡哌酸的结构及应用 熟悉诺氟沙星和环丙沙星的合成方法 了解喹诺酮类抗菌药的发展 分类及作用机理 3 了解抗结核药的发展及分类 掌握异烟肼和烟酸乙胺丁醇的结构 性质及作用特点 了解利福平和利福喷汀的结构及应用 熟悉异烟肼的合成方法 4 了解抗真菌药的分类 掌握氟康唑的结构 性质及作用特点 了解克霉唑 咪康唑 酮康唑的结构及应用 熟悉氟康唑的合成方法 5 了解抗病毒药的分类 掌握阿昔洛韦 利巴韦林的结构和作用特点 了解齐多夫定的结构及应用 化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药 一 磺酰氨类及有关药物二 喹诺酮类抗菌药三 抗真菌药四 抗结核及抗麻风病药五 抗病毒药物 概述 抗菌药是一类能选择抑制或杀灭病源性微生物 而不伤害人体的药物 包括合成抗菌药和抗生素 一 磺酰氨类及有关药物 SulfonamidesandRelatedCompounds 磺胺药 Sulfonamides SulfaDrugs 简称磺胺它是一类具有对 氨基苯磺酰氨基结构的药物 是一类产量大 品种多的合成抗感染药物 磺胺药的发现有两大贡献 磺胺药的主要作用 抑制细菌繁殖 一般无杀菌作用 抗菌谱较广 对多种球菌如脑膜炎球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 葡萄球菌 淋球菌及某些杆菌 如对痢疾杆菌 大肠 变形 鼠疫杆菌等都有抑制作用 可用于治疗流行性脑 脊髓膜炎 上呼吸道 泌尿道 肠道及其它细菌性感染 一 磺胺类药物的发展简史 基本结构 5500化合物成为药物的有20余种 SMZ等 1935发现对 氨基苯磺酰胺 发现其在体内 体外均有抑菌作用1938年发现以吡啶环取代磺酰胺基上的一个氢原子形成的磺胺吡啶显示出比磺胺更强的制菌作用 1951 1958年合成了磺胺异噁唑 磺胺索嘧啶等溶解度高 毒性低的药物1956年发现第一个长效磺胺 磺胺甲氧嗪 二 命名和分类 1 命名磺胺类药物系以对 氨基苯磺酰胺为母体进行命名 磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物 N1 N4 当N1上带有杂环时 一般以杂环为基础 并标明对 氨基苯磺酰氨基在杂环上的取代位置 杂环的名称则按通常杂环的命名规则命名 如磺胺嘧啶命名为2 对氨基苯磺酰氨基 嘧啶 磺胺类药物的构效关系 1 对 氨基苯磺酰氨基是必要的结构 邻 对位无抑菌活性 2 苯环对这类药物的专属性比较高 3 N4氨基可被其它基团取代或置换 取代基对于制菌作用有很大影响 4 N1单取代基的衍生物的制菌作用多较磺胺为强 5 N1及N4均被取代时 如果N4氨基上的取代基在体内易被分解为游离氨基时 则原有N1取代衍生物的作用 6 磺酰胺基上的氨基可被苯环或其它杂环取代形成砜类化合物 磺胺类药物制菌机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对 氨基苯甲酸 PABA 产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统对PABA的利用 因此有制菌作用 磺胺类药物的合成 磺胺类药物从结构上看大部分时对 氨基苯磺酰氨基杂环衍生物 故一般都是首先分别合成对 氨基苯磺酰氨 或对 乙酰氨基苯磺酰氯及各个相应的杂环衍生物 再在缩合剂的存在下把两部分结合起来 磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole SMZ 化学名为4 氨基 N1 5 甲基 3 异噁唑基 苯磺酰胺 1 C2H5ONa 2 H H2NOH HCl H2O NH4OH NaOCl NaOH NaOH HCl 2 磺胺增效剂的研究及甲氧苄氨嘧啶的合成 1 磺胺增效剂 酶抑制剂 抑制药物排泄 提高血药浓度乙胺嘧啶 磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶 二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶 四氢叶酸磺胺与PABA 对氨基苯甲酸 竞争二氢叶酸合成酶 为什么分子大小 电荷分布相似性 2 甲氧苄氨嘧啶的合成 甲氧苄氨嘧啶化学名为5 3 4 5 三甲氧苯基 亚甲基 2 4 嘧啶二胺 抗菌增效剂TMP 甲氧苄啶 磺胺增效剂 使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒 抑制有机酸排泄 增加药物在血中浓度与 内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸 内酰胺类抗生素增效剂 甲氧苄啶 trimethoprim CH3OCH2CH2CN CH3ONa CH3ONa 3 4 5 三甲氧基苯甲醛的合成 NaOH CH3 2SO4 CH3OH H2SO4 H2NNH2 H2O K3Fe CN 6 NH4OH 六 磺酰脲类降血糖药 1942年磺胺异丙基噻二唑1955年氨苯磺丁脲1975年高效 长效口服降糖药克服磺胺的其它副作用 改变对位氨基 甲苯磺丁脲 Tolubutamide Ovinase 化学名为1 正丁基 3 对甲苯磺酰 脲 简称D860 格列苯脲 Glibenclamide Glyburide 化学名为N 4 2 5 氯 2 甲氧基 苯甲酰脲 乙基 苯基 磺酰基 N1 环己烷脲 又名优糖降 发展 30 40年代磺胺药物的上市 开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元 合成5500个化合物 20余种药物上市 40年代抗生素的发现 成为一类治疗感染疾病的药物 形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 在抗虐药氯喹的结构改造中 于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性 开创了化疗药物的新领域 至78年合成十几万化合物 上市10余种药物 二 喹诺酮类抗菌药 QuinoloneAntimicrobialAgents 70年代吡哌酸临床用于治疗由G 引起的泌尿系 肠道 耳道的感染 1978年诺氟沙星 氟哌酸 的上市加速了含氟喹诺酮的发展 使一大类如环丙 氧氟 左氧 美洛等出现 成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物 喹诺酮类药物 含氟喹诺酮药物上市10余种 1974 90年全球上市喹诺酮药7个氟哌 培氟 环丙 氧氟 美洛 依诺等1991 2000年9个司帕 左氧 氟罗 曲伐等目前临床研究中50余种 方向增加对G 作用改善药动学 提高生物利用度降低光敏毒性 如04年上市的加替沙星研究新结构 N 1非N C 6非F C 7连C 喹诺酮新药研究概况 抗菌谱广 G G 肺炎支原体 肺炎衣原体 厌氧菌 分支杆菌 抗结核 军团菌等作用机制 和DNA的螺旋酶结合 抑制细菌DNA的合成 口服生物利用度高 药动学特性 体内代谢稳定 t1 2长 方便对组织和吞噬细胞渗透强 体内分布广 适应症广 由一代作用于泌尿系 肠道到三代的全身各系统疾病的治疗 对脑膜炎 骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G 到G 喹诺酮类药的用途 抗菌作用 和 内酰胺类比 对G 弱 尤其肠球菌 链球菌等 耐药菌出现 缩短药物生命周期胃肠道副作用 恶心 呕吐等 加替沙星副作用小中枢神经系统副作用 头痛 眩晕等 发生率 0 5 皮肤及光敏毒性 引起红斑 瘙痒皮肤病 发生率 1 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑 疱疹软骨毒性 对未成熟关节软骨抑制作用 16岁以下禁用因与Mg发生螯合 儿童缺Mg 关节软骨生长受阻 缺点 喹诺酮类抗菌药 QuinoloneAntimicrobialAgents 一 喹诺酮类药物的研究概况喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物 是1 4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸衍生物的简称 它们共同的最基本结构是1 4 二氢 4 氧代吡啶 3 羧酸 故也将这类药物称为吡酮酸类药物 1 作用G 吡咯酸为代表 作用时间短 中枢作用大 耐药 临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构 属第一代 用于肠道 泌尿系 2 按抗菌谱分类 2 作用G 吡哌酸 泌尿系 肠道感染 对绿脓杆菌有作用属二代类代表 为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市 3 作用G G 支原 衣原等病菌氟哌酸 环丙沙星为代表 对G 作用强 用于G 引起的全身系统感染属三代类代表 为喹啉羧酸类结构80年代上市 1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸第一阶段 1962 1969年 萘啶酸 奥索利酸 喹啉类 吡咯米酸 吡啶并嘧啶类 特点是主要抗革兰阴性菌第二阶段 1970 1977年 西诺沙星 噌啉羧酸类 吡哌酸 吡啶并嘧啶类 特点是抗菌谱扩大 毒性降低第三阶段 1978年以后 诺氟沙星 喹啉类 特点是抗菌谱更加扩大 抗革兰阴性菌 抗革兰阳性菌 三 喹诺酮类分类 A B环稠合而成A环 芳香杂环 4 酮 3 羧酸吡啶衍生物X C原子或杂原子N1 有取代基B环 芳环 杂环 含取代基 1 结构通式 萘啶酸类 Naphthyridinicacids 噌啉羧酸类 Cinnolinicacids 吡啶并嘧啶羧酸 Pyridopyrimidinicacid 喹啉羧酸类 Quinolinicacids 喹诺酮类药物按化学结构分类 结构类型 二 喹诺酮类药物的分类与应用 萘啶羧类 萘啶酸 依诺沙星 妥舒沙星 噌啉羧酸类 西诺沙星 吡啶并嘧啶羧酸类 吡咯米酸 吡哌酸 喹啉羧酸类 双氟沙星 多氟沙星 洛美沙星 司帕沙星及替马沙星 1 4 酮 3羧酸必须基团2 A B环必须稠合3 C 5被NH2取代 活性增加4 C 6引入F 活性增加5 C 7引入侧链 抗菌谱广其中哌嗪活性最强6 C 8引入不同基团 毒性不同 F大 OCH3小7 C 1为乙基或其电子等排 活性强 喹诺酮类构效关系 构效关系 保持对革兰阴性菌的高度活性 改善对革兰阳性菌的活性 五 喹诺酮类药物的合成 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析 氟罗沙星和加替沙星的类比分析 近年来工艺路线有较大改进 由2 氯 4 氨基 5 氟苯甲酸乙酯为起始原料 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星 诺氟沙星 氟罗沙星 1 氟哌酸的合成 C2H5OCH C COOC2H5 2 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星 环丙沙星 1 加替沙星 加替沙星 2 环丙沙星合成付克反应 亲核加成 氧化 酰氯化缩合反应 OH 酯水解 脱羧 为脱水剂 与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环 OH 下脱HCl 卤代烃成胺反应 环丙沙星的合成 MeO 2CO NaOMe HC OEt 3 Ac2O HCl H2O HCl H2O 三 抗真菌药 AntifungalAgents 真菌与细菌的区别代表药物 氮唑类抗真菌药 1 氮唑类抗真菌药的结构特点是分子中都含有一个或两个咪唑或三氮唑环 并且都是1位氮原子与芳烃基相连 2 作用机制 低浓度时抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成 高浓度时对真菌细胞膜磷脂的直接伤害 其可显著降低不饱和 饱和脂肪酸比例 较多的饱和酸可显著改变膜流动性 代表药物咪唑类 益康唑三氮唑 氟康唑 氟康唑 化学名2 2 4 二氟苯基 1 3 双 1H 1 2 4 三氮唑 1 基 丙2 醇 Mg 2 非氮唑类抗菌药 特比萘芬 化学名 E N 6 6 二甲庚 2 烯 4 炔基 N 甲基 1 萘甲基 本品为丙胺类抗真菌药 其作用机制是抑制真菌的鲨烯环氧酶 干扰真菌细胞麦角甾醇的合成 具有光谱的抗真菌活性 四 抗结核及抗麻风病药 抗结核药是能抑制结核分支菌 并用于治疗结核病和防止该病传播的药物 第一个成功用于临床的抗结核病药为链霉素 1944 其后继发现对 氨基水杨酸 氨苯硫脲 异烟肼 吡嗪酰胺 乙硫异烟胺 乙胺丁醇和利福平等 一 抗生素类抗结核病药 硫酸链霉素 临床用于治疗各种结核病 对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效 缺点是容易产生耐药性 主要副作用是对第八对脑神经有显著毒害 严重时尚可产生眩晕 耳聋等 对肾脏有毒性 利福霉素 R1 R2 H H H OCH2COOH OH OCH2CON C2H5 2 利福平B 利福平SV 利福酰氨 OH 利福平 二 合成抗结核病药 对胺基水杨酸钠 AodiumP Aminosalicylate PAS Na CO2 H H2SO4 SO3 Fe H2SO4 1 NaOH2 HCl 氨苯硫脲 Thioacetazone TB 1 化学名为4 乙酰氨基苯甲醛缩氨基硫脲 NaOH S Na2S Ac2O 异烟肼 Isoniazid 雷米封 Rimifon 化学名为4 吡啶甲酰肼 V2O5 H2O O2 270 4 5 3 104Pa 120 130 H2N NH2 H2O 三 抗麻风病药 抗麻风病药时能抑制麻风杆菌用以治疗麻风病和防止该病传播的药物 从结构上看 抗麻风病药包括砜类 硫脲类 抗生素 氯苯吩嗪类等 氨苯砜是人类使用治疗麻风病的第一个药物 第二节抗病毒药 AntiviralAgents 抗病毒药概述 病毒是一类极小的微生物 不具备细胞结构 只行有一种核酸 即脱氧核糖核酸 DNA 或核糖核酸 RNA 病毒没有核糖体 线粒体或其它细胞器 三环胺类 金刚烷胺感冒药中核苷类 病毒唑 阿昔洛韦拉米夫定 贺普丁 其他类 膦甲酸钠 分类 一 金刚烷胺类 Amantadine 金刚烷是饱和脂肪桥环烃 具有金刚烷基本母环的化合物 多数用作抗病毒药 最常用的是金刚烷胺 本品主要通过阻止病毒穿入宿主细胞 并影响病毒的脱壳 抑制其繁殖而起作用 金刚烷胺的合成 H2 AlCl3 H2O Br2 HNO3CH3COOH H2 CH3CN NaOH HCl 二 核苷类 Nucleotides 核苷是由碱基和糖两部分组成 五种碱基 A C T U G 中的一种与核苷或去氧核糖所组成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷 碘苷 三氟胸苷 阿糖胞苷 利巴韦林Ribavirin 化学名 1 b D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺 1 b D ribofuranosyl 1H 1 2 4 triazole 3 carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑 Virazole 思考题 1 简述喹诺酮类药物的结构形式与发展过程及每个阶段药物的作用特点 答 喹诺酮类抗菌药的反展大体上可分三个阶段 第一阶段 1962 1969年 报道了萘啶酸 奥索利酸 吡咯米酸等第一代药物 其特点是对革兰阴性菌具有中等活性 对革兰阳性菌和绿脓杆菌几乎无作用 易产生耐药性 在体内易被代谢 作用时间短 中枢副作用较大 第二阶段 1970 1977年 出现了吡哌酸 西诺沙星等第二代药物 抗菌普大 除对革兰阴性菌有较强活性外 对革兰阳性菌和绿脓杆菌也有作用 耐药性低 副作用较少 在体内较稳定 药物以原形从尿中排出 临床主要用于泌尿道 肠道及耳鼻喉感染 第三阶段 1978年至今 出现了一系列含氟的喹诺酮药物 如诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星等 抗菌普广 除对革兰阳性菌和革兰阴性菌有作用外 对支原体 衣原体 军团菌及分支菌也作用 抗菌作用强 药代动力学大大改善 在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布 而且耐药性低 毒副作用效 为目前最常用的全合成抗菌药 2 磺胺类药物的发展对推动药物化学发展有何重大意义 答 磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上史一个重要的里程碑 其开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病如脑膜炎 肺炎等得到了控制 其作用机制的阐明开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径 对药物化学的发展起了重要作用 3 试理解代谢拮抗的概念 磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发展作用的 答 所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物 使之竞争性低和特定的酶相作用 干扰基本代谢物的被利用 从而干扰生物大分子的合成 或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中 形成伪生物大分子 导致致死合成 从而影响细胞的生长 4 什么是抗菌增效剂 简述各类抗菌增效剂的作用原理 说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因 答 抗菌增效剂是一类与某类抗菌药物配伍使用时 以特定的机制增强改类抗菌药物活性的药物 TMP对磺胺类药物有增效作用 原因是磺胺类药物SMZ替代PABA参与叶酸合成 形成伪叶酸 导致无法形成二氢叶酸 而TMP抑制二氢叶酸合成酶 阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸 合用时可使细菌体内的四氢叶酸合成双重阻断 产生协同抗菌作用 作用可增效数倍至数十倍 所以SMZ常和TMP组成复方制剂来使用 5 简述喹诺酮类药物和磺胺类药物的构效关系 1 喹诺酮类 1位 1位取代基的立体莫尔长度对抗菌作用起关键作用 其最佳值为 0 417nm5位 5位取代基会降低抗菌活性 6位 氟原子引入可导致其抗菌性增加7位 氟哌酸在C7位引入哌嗪基团 其抗G 和G 包括许多绿脓杆菌菌株的抗菌作用 2 磺胺类 A 对氨基苯磺酰胺基是必须的基本结构 即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位 而临位或间位异构体均无抑菌作用 B 芳伯胺基上一般没有取代基 若有取代基 则必须在体内易被酶分解或还原为游历的氨基才有效 如RCONH R N N 等 否则无效 C 磺酰胺基上多为N 单取代 可使抑菌作用增强 而以芳香杂环取代时抑菌作用更强 而N N 双取代化合物一般没有活性 D 苯环被其