第五章药物制剂稳定性

第五章药物制剂的稳定性 Index 第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三章制剂中药物的化学稳定性第四节药物及制剂的物理稳定性第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节固体药物制剂的稳定性 实质 药物制剂在制备和贮存期间是否发生质量变化重点 可能的变化 影响因素 增稳措施及有效期预测 便于剂型设计 提高质量 保证安全有效 分类 化学稳定性 物理稳定性 生物学稳定性 药效学的稳定性 毒理学稳定性五个方面 第一节概述 化学稳定性是指药物由于水解 氧化 光解等化学降解反应 使药物含量 或效价 色泽产生变化 物理稳定性主要是制剂的物理性能发生变化 如混悬剂中药物颗粒结块 结晶生长 乳剂的分层 破裂 胶体制剂的老化 片剂崩解度 溶出速度的改变等 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染 而使产品腐败 霉变等 一 研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 药效降低 产生毒副反应或刺激性 造成经济损失 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用 新药申请必须呈报有关稳定性资料 为了合理地进行剂型设计 提高制剂质量 保证药品疗效与安全 提高经济效益 必须重视药物制剂稳定性的研究 二 研究药物制剂稳定性的任务 研究药物制剂稳定性的任务 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施 同时研究药物制剂稳定性的试验方法 制订药物产品的有效期 保证药物产品的质量 为新产品提供稳定性依据 具体的是考察环境因素 如湿度 温度 光线 包装材料等 和处方因素 如辅料 pH值 离子强度等 对药物稳定性的影响 筛选出最佳处方 为临床提供安全 稳定 有效的药物制剂 第二节药物稳定性的化学动力学基础 一 反应级数反应速度是指单位时间内药物浓度的变化 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系 反应级数有零级 一级 伪一级及二级反应 此外还有分数级反应 在药物制剂的各类降解反应中 尽管有些药物的降解反应机制十分复杂 但多数药物及其制剂可按零级 一级 伪一级反应处理 通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期 记作t1 2 对于药物降解 常用降解10 所需的时间 称十分之一衰期 记作t0 9 称为有效期 降解速度与浓度的关系 dC dt为降解速度 k 反应速度常数 C 反应物的浓度 n 反应级数 n 0为零级反应 n 1为一级反应 n 2为二级反应 以此类推 dC dt kCn 一 当n 0时为零级反应 积分 C kt C0 浓度 时间 1 C与t呈线性关系 直线的斜率为 k0 截距为C0 零级反应速度与反应物浓度无关而受其它因素如反应物的溶解度 或某些光化反应中光的照度等影响 积分 lnC kt lnC0 时间 1 二 当n 1时为一级反应 一级反应速率与反应物浓度成正比 以lnC与t作图呈直线 直线的斜率为 k 2 303 截距为lnC0 积分 三 当n 2时为二级反应 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物 或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下 则此反应表现出一级反应的特征 故称为伪一级反应 1 阿仑尼乌斯 Arrhenius 方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著 温度升高时 绝大多数化学反应速率增大 Arrhenius经验公式 二 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 k Ae E RT K 速度常数A 频率因子E 活化能R 为气体常数T 绝对温度 2 药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法 但基本的方法仍是经典恒温法 根据Arrhenius方程以lgk对1 T作图得一直线 此图称Arrhenius图 直线斜率 E 2 303R 由此可计算出活化能E 若将直线外推至室温 就可求出室温时的速度常数 k25 由k25可求出分解10 所需的时间 即t0 9 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度 具体实验 首先设计好实验温度与取样时间 然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中 定时取样测定其浓度 或含量 求出各温度下不同时间药物的浓度变化 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图 以判断反应级数 若以lgC对t作图得一直线 则为一级反应 再由直线斜率求出各温度的速度常数 然后按前述方法求出活化能和t0 9 获得预期结果的办法 精心设计实验对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数 如反应级数 k E t1 2 的计算 有图解法和统计学方法 后一种方法比较准确 合理 第三节制剂中药物的化学稳定性 降解反应 水解 氧化 其他反应 异构化 聚合 脱羧 一 制剂中药物的化学降解途径 药物由于化学结构的不同 其降解反应也不一样 光降解 脱水 与其他药物或辅料的作用 水解 水解是药物降解的主要途径 属于这类降解的药物主要有酯类 包括内酯 酰胺类 包括内酯类 1 酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液 在H 或OH 或广义酸碱的催化下 水解反应加速 特别在碱性溶液中 由于酯分子中氧的负电性比碳大 故酰基被极化 亲核性试剂OH 易于进攻酰基上的碳原子 而使酰 氧键断裂 生成醇和酸 酸与OH 反应 使反应进行完全 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表 水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 还有盐酸可卡因 普鲁本辛 硫酸阿托品 氢溴酸后马托品等 羟苯甲酯类也有水解的可能 酯类水解 往往使溶液的pH下降 有些酯类药物灭菌后pH下降 即提示有水解可能 内酯与酯一样 在碱性条件下易水解开环 硝酸毛果芸香碱 华法林钠均有内酯结构 可以产生水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 属这类的药物有氯霉素 青霉素类 头孢菌素类 巴比妥类等药物 此外如利多卡因 对乙酰氨基酚 扑热息痛 等也属此类药物 2 酰胺类药物的水解 1 氯霉素 2 青霉素和头孢菌素类 3 巴比妥类 1 氯霉素 氯霉素水溶液在pH7以下 主要是酰胺水解 生成氨基物与二氯乙酸 pH的影响 pH2 7 pH对水解速度影响不大 pH6 最稳定 pH8 水解加速 脱氯的水解作用 温度的影响氯霉素水溶液120 C加热 氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇 光的影响水溶液对光敏感 在pH5 4暴露于日光下 变成黄色沉淀 氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化 还原和缩合反应产生的 1 氯霉素 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 内酰胺环 在H 或OH 影响下 很易裂环失效 如氨苄青霉素在酸 碱性溶液中 水解产物为 氨苄青霉酰胺酸 头孢菌素类药物由于分子中同样含有 内酰胺环 易于水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效 2 青霉素和头孢菌素类 也属于酰胺类药物 在碱性溶液中容易水解 有些酰胺类药物 如利多卡因 临近酰胺基有较大的基团 由于空间效应 故不易水解 3 巴比妥类 阿糖胞苷在酸性溶液中 脱氨水解为阿糖脲苷 在碱性溶液中 嘧啶环破裂 水解速度加快 另外 如维生素B 地西泮 碘苷等药物的降解 主要也是水解作用 3 其他药物的水解 氧化也是药物变质最常见的反应 失去电子为氧化 在有机化学中常把脱氢称氧化 药物氧化分解常是自动氧化 即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程 药物的氧化作用与化学结构有关 许多酚类 烯醇类 芳胺类 吡唑酮类 噻嗪类药物较易氧化 药物氧化后 不仅效价损失 而且可能产生颜色或沉淀 有些药物即使被氧化极少量 亦会色泽变深或产生不良气味 严重影响药品的质量 甚至成为废品 氧化过程一般都比较复杂 有时一个药物 氧化 光化分解 水解等过程同时存在 氧化 这类药物分子中具有酚羟基 如肾上腺素 左旋多巴 吗啡 去水吗啡 水杨酸钠等 1 酚类药物 2 烯醇类 维生素C是这类药物的代表 分子中含有烯醇基 极易氧化 氧化过程较为复杂 在有氧条件下 先氧化成去氢抗坏血酸 然后经水解为2 3二酮古罗糖酸 此化合物进一步氧化为草酸与L 丁糖酸 在无氧条件下 发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 由于H 的催化作用 在酸性介质中脱水作用比碱性介质快 实验中证实有二氧化碳气体产生 芳胺类如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类如氨基比林 安乃近 噻嗪类如盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪等 这些药物都易氧化 其中有些药物氧化过程极为复杂 常生成有色物质 含有碳 碳双键的药物如维生素A或D的氧化 是典型的游离基链式反应 易氧化药物要特别注意光 氧 金属离子对他们的影响 以保证产品质量 3 其他类药物 1 异构化异构化一般分光学异构 opticalisomerization 和几何异构 geometricisomerization 二种 通常药物异构化后 生理活性降低甚至没有活性 分为光学异构化和几何异构化 其他反应 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应 一个分子的 内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物 此过程可继续下去形成高聚物 据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应 噻替派在水溶液中易聚合失效 以聚乙醇400为溶剂制成注射液 可避免聚合 使本品在一定时间内稳定 2 聚合 polymerization 对氨基水杨酸钠在光 热 水分存在的条件下很易脱羧 生成间氨基酚 后者还可进一步氧化变色 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸 也可慢慢脱羧生成苯胺 苯胺在光线影响下氧化生成有色物质 这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳 3 脱羧 二 影响药物制剂降解因素及稳定化方法 制备任何一种制剂 由于处方的组成对制剂稳定性影响很大 因此 首先要进行处方设计 一 处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 pH的影响广义酸碱催化的影响溶剂的影响离子强度的影响表面活性剂的影响处方中基质或赋形剂的影响 一些药物的最稳定pH 外界因素 温度 光线 空气 氧 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径 如水解 氧化等 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 二 外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 1 改变药物的结构 制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度 而不是产品中的总浓度 所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物 可增加其稳定性 水溶性越低 稳定性越好 制成复合物制成前体药物 三 增加药物制剂稳定性的其他方法 例如青霉素钾盐 可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G 水中溶解度为1 250 稳定性显着提高 青霉素还可与N N 双苄乙二胺生成青霉素G 长效西林 其溶解度进一步减小 1 6000 故稳定性更佳 可以口服 2 制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物 一般可制成固体制剂 3 采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物 可以采用直接压片或干法制粒 包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一 4 制成微囊或包合物某些药物制成微囊可增加药物的稳定性 第四节药物及制剂的物理稳定性 一 药物的物理稳定性二 药物制剂的物理稳定性 1 溶液剂和糖浆剂药物的无定形2 混悬剂晶型转变3 乳剂蒸发4 片剂5 栓剂6 其他剂型 本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和 美国药典 23版有关文献制定的 稳定性试验的目的 是考察原料药或药物制剂在温度 湿度 光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据 同时通过试验建立药品的有效期 第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法 稳定性试验包括影响因素试验 加速试验与长期试验 影响因素试验适用原料药的考察 用一批原料药进行 药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验 适用于原料药与药物制剂 要求用三批供试品进行 稳定性试验的基本要求 了解 原料药供试品应是一定规模生产的 供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量 其合成工艺路线 方法 步骤应与大生产一致 药物制剂的供试品应是一定规模生产的 如片剂 或胶囊剂 至少在1 2万片 或粒 其处方与生产工艺应与大生产一致 特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致 研究药物稳定性 要采用专属性强 准确 精密 灵敏的药物分析方法与有关物质 含降解产物和其他变化所生成的产物 检查方法 并对方法进行确证 以保证药物稳定性结果的可靠性 在稳定性试验中 应重视有关物质的检查 原料药的稳定性试验药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验包装材料稳定性与选择药物制剂的加速试验与长期试验药物制剂产品上市后的稳定性观察药物制剂处方或生产工艺 包装材料改变后的稳定性研究 稳定性试验的内容 一 影响因素试验 影响因素试验 强化试验stresstesting 是在高温 高湿 强光的剧烈条件下考察影响稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物 为制剂工艺的筛选 包装材料的选择 贮存条件的确定等提供依据 同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据 采用一批样品进行 将供试品置适宜的开口容器中 如称量瓶或培养皿 摊成 5mm厚的薄层 疏松原料药摊成 10mm厚薄层 进行以下实验 供试品开口置适宜的洁净容器中 60 C温度下放置10天 于第5 10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 同时准确称量试验前后供试品的重量 以考察供试品风化失重的情况 若供试品有明显变化 如含量下降5 则在40 C条件下同法进行试验 若60 C无明显变化 不再进行40 C试验 1 高温试验 供试品开口置恒湿密闭容器中 在25 C分别于相对湿度90 5 条件下放置10天 于第5 10天取样 按稳定性重点考察项目要求检测 同时准确称量试验前后供试品的重量 以考察供试品的吸湿潮解性能 若吸湿增重5 以上 则在相对湿度75 5 条件下 同法进行试验 若吸湿增重5 以下且其他条件符合要求 则不再进行此项试验 2 高湿度试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内 于照度为4500 500Lx的条件下放置10天 总照度量为120万Lx h 于5 10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 特别要注意供试品的外观变化 有条件时还应采用紫外光照射 200whr m2 3 强光照射试验 加速试验 Acceleratedtesting 是将拟上市包装的样品在超常试验条件下对药物的化学或物理稳定性进行考察 并初步预测样品的长期稳定性 原料药物与药物制剂均需进行此项试验 供试品要求三批 按市售包装 在温度40 2 C 相对湿度75 5 的条件下放置6个月 所用设备应能控制温度 2 C 相对湿度 5 并能对真实温度与湿度进行监测 二 加速试验 在试验期间1 2 3 6个月末分别取样一次 按稳定性重点考察项目检测 3个月资料可用于新药申报临床试验 6个月资料可用于申报生产 在上述条件下 如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准 则应在中间条件下即在温度30 2 C 相对湿度65 5 的情况下进行加速试验 时间仍为六个月 对温度特别敏感的药物制剂 预计只能在冰箱 4 8 C 内保存使用 此类药物制剂的加速试验 可在温度25 2 C 相对湿度60 5 的条件下进行 时间为六个月 乳剂 混悬剂 软膏剂 眼膏剂 栓剂 气雾剂 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2 C 相对湿度60 5 的条件进行试验 其它要求与上述相同 对于包装在半透性容器的药物制剂 如塑料袋装溶液 塑料瓶装滴眼剂 滴鼻剂等 则应在相对湿度20 2 的条件 可用CH3COOK 1 5H2O饱和溶液 25 C 相对湿度22 5 进行试验 光加速试验 其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据 长期试验 Long termtesting 是在接近药品的实际贮存条件25 2 下进行 其目的是为制订药物的有效期提供依据 原料药与药物制剂均需进行长期试验 供试品三批 市售包装 在温度25 2 C 相对湿度60 10 的条件下放置12个月 每3个月取样一次 分别于0 3 6 9 12个月 按稳定性重点考察项目进行检测 12个月以后 仍需继续考察 分别于18 24 36个月取样进行检测 将结果与0月比较以确定药品的有效期 若未取得足够数据 应进行统计分析 6个月的数据可用于新药审批临床研究 12个月的数据用于申报生产 三 长期试验 对温度特别敏感的药品 长期试验可在温度6 2 C的条件下放置12个月 按上述时间要求进行检测 12个月以后 仍需按规定继续考察 制订在低温贮存条件下的有效期 此种方式确定的药品有效期 在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存 不得使用 室温 之类的名词 原料药进行加速试验与长期试验所用包装 应装模拟小桶 但所用材料与封装条件应与大桶一致 稳定性重点考查项目 一般选择可以定量的指标进行处理 通常根据药物含量变化计算 按照长期试验测定数值 以标示量 对时间进行直线回归 得回归方程 求出各时间点标示量的计算值 y 然后计算标示量 y 95 单侧可信限的置信区间为y z 用时间与y y y z y z作图 得图 从标示量90 处划一条直线与置信区间下界线相交 自交点作垂线于时间轴相交处 即为有效期 有效期统计分析 药物稳定性的加速试验研究方法 1 经典恒温法2 t0 9法3 活化能估算法4 温度系数法5 线性变温法 经典恒温法 原理 lgC kt 2 303 lgC0步骤 1 预试验确定实验温度和取样时间2 测定各温度各时间点药物的浓度3 以同一温度的lgC对时间t作图 求出斜率 算出各温度下的反应速率常数kT 4 以k对 绝对 温度的倒数1 T作图 求出回归方程 5 将T 298代入回归方程 求出室温下的反应速率常数t0 9 0 1054 k 求得药物的有效期 K Ae E RT lgK E 2 303RT lgA 例 每毫升800单位抗生素溶液 25 下放置30天后含量降低为每毫升600单位 若该抗生素的降解服从一级反应问 第40天时含量为多少 半衰期是多少 有效期是多少 LnC40 0 0096 40 ln800 545单位 药品的有效期以及贮存条件有效期 年份4位数 月份2位数 如 有效期至2004年11月 或 有效期至2004 11 贮藏条件 冷处保存 2 10 阴凉处 不超过20 凉暗处 不超过20 并避光相对湿度 45 75 第六节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 一 固体药物制剂稳定性的特点 一 固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 二 药物晶型与稳定性的关系 三 固体药物之间的相互作用 四 固体药物分解中的平衡现象 一 固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 固体药物一般分解较慢 需要较长时间和精确的分析方法 固体状态的药物分子相对固定 不像溶液那样可以自由移动和完全混合 因此具有系统的不均匀性 含量等分析结果很难重现 一些易氧化的药物 氧化作用往往限于固体表面 而将内部分子保护起来 以致表里